В 1576 году, в соседней Персии со смертью шаха Тахмасиба вновь вспыхнуло, до этого сдерживаемое сильной властью шаха, соперничество между племенами кызылбашей. Вопрос о престолонаследии не был решён: завещание не было оставлено. Всего у шаха было девять сыновей (не считая дочери) от различных жён, принадлежавших разным племенам. Между ними вспыхнула междоусобица. Наиболее вероятным претендентом на трон был Исмаил-мирза, рожденный от Солтаным из племени туркман. Он имел большую популярность в войске, но отец, видя это и боясь переворота со стороны сына, заключил его в крепость, где Исмаил протомился около 20 лет. Воспользовавшись заточением Исмаила, другой сын Тахмасиба, Хейдар-мирза, рожденный от грузинской наложницы, при поддержке грузинской знати и племени шейхавенд провозгласил себя шахом. Однако ''правление'' Хейдара продолжалось всего один день. Сторонники Исмаила ворвались во дворец, убили несостоявшегося шаха и возвели на престол Исмаила, чье короткое правление (1576-1577 гг.) характеризовалось бурными внутриполитическими событиями. Не поддержавшие нового шаха племена подверглись резне. Опасаясь, что другие братья могут также попытаться его свергнуть, Исмаил II приказал уничтожить их. Таким образом были уничтожены практически все сыновья Тахмасиба, кроме одного брата Исмаила II (от одной матери) Мухаммед-мирзы. Были уничтожены также двоюродные братья и их потомство на перефирии. Везирем был назначен перс Мирза Салман, но большинство должностей (причем военные — все) оставались за кызылбашами. Сам Исмаил II государственными делами занимался мало, предпочитая предаваться наслаждениям наверстывая упущенное за 20 лет заключения. А 24 декабря 1577 года, выйдя переодетым в нетрезвом виде на улицы города, Исмаил II был найден мёртвым в доме своего кондитера (Халвачи), предположительно отравленный своей сестрой Перихан-ханум, которая помогла взойти ему на престол, но потом была недовольной его пренебрежительным отношением.

После смерти Исмаила II вновь стал вопрос о престолонаследии, что привело к кровавой смуте. В стране создалось нечто вроде двоевластия. В столице Казвине власть прибрала к рукам 30-летняя Перихан-ханум, поддержанная своим дядей по матери Шамхал-салтаном. Все эмиры вначале подчинились ей. Но единственный оставшийся в живых сын Тахмасиба Мухаммед-мирза, находившийся тогда в Ширазе, предъявил свои права на престол. И к которому примкнул везир Мирза Салман.

Когда Мухаммед-мирза двинулся в Казвин, эмиры стали переходить на сторону этого претендента. Перихан-ханум, преданная своими людьми, была казнена, был убит ее дядя Шамхал-салтан, уничтожен и годовалый сын Исмаила II Шахшоджа, как возможный претендент на престол. 13 февраля 1578 года в Казвине торжественно короновался Мухаммед-мирза как шах Мухаммед Худабенде. Фактически страной стала править его жена Махди Улья — ''Высокая колыбель''. Она была введена в должность векиля высочайшего дивана. Было установлено, чтобы ее печать ставилась на обороте указов и грамот падишаха над печатью везира.

В период правления Мухаммеда Худабенде экономическое положение страны сильно ухудшилась. Значительная часть шахской казны ушла на ''жалование'' войску. Расцвело казнокрадство и коррупция. Как сообщал Искандер Мунши: "Ежедневно из государственной казны целыми сундуками растаскивали чеканное золото и подолами раздавали курчиям (гвардейцам). Двери выгоды открылись перед должностными лицами дивана, и расцвело взяточничество. Кызылбашские племена при попустительстве своих предводителей поднялись против власти и, взятками ублажая визирей и столпов государства, добивались всего, чего хотели. Кызылбашские племена, сочтя достижение своих целей образцом самоотверженности, стали мало считаться с интересами государства и веры, и вскоре казна была полностью опустошена и в ней не осталось чего-либо от наличных денег и товаров". Племенная знать фактически разделила страну на сферы своего влияния. С шахской знатью эмиры совершенно перестали считаться и управляли областями по своему усмотрению. Возникшие междоусобицы и слабость центральной власти создали для внешних врагов, особенно Турции, благоприятный момент для нападения.

Еще в 1577 году пограничные курдские племена, подстрекаемые османским правителем Вана Хосровом-пашой, подняли мятеж. Поддержанные турецкими войсками курды захватили Хой, а затем крепости Гегерчинлик и Урмию. Назначенный к этому времени правителем Азербаджана Амир-хан Туркман с 10-15 тыс. воинов двинулся из Тебриза к границе. Мятежники укрылись в крепостях, но закрепиться в курдских районах Амир-хан не смог. К мятежу примыкали все новые племена.

В это же время антисефевидское восстание вспыхнуло в Ширване. Объективной его причиной стало взимание давно не собранного налога. Ввиду крайней бедности местного населения даже жадный Тахмасиб не собирал тут податей 7 лет. Но при общем расхищении казны при Мухаммеде Худабенде финансовые чиновники, решив, что теперь все позволено, выпустили ассигновки (хавале) на право взимания податей, которые были розданы курчиям (гвардейцам) в счет жалования. Недовольством народа воспользовался потомок ширван-шахов Абубекр-мирза, который собрал вокруг себя 2-3 тыс. человек ширванской бывшей гвардии и из лезгин, к которым присоединилась беднота. Восстание началось резней кызылбашей в Дербенте и Шабране. Сам Абубекр 20 лет с самого детства провел в Дагестане, скрываясь от сефевидских властей. Затем он посетил Крым, где стал зятем Девлет-Гирея (1551-1577 гг.), и заручившись поддержкой самого султана, тайно прибыл в Ширван, где и поднял мятеж.

Тщательно подготовившись к войне, инспирировав мятежи в Курдистане и Ширване, заручившись поддержкой правителей Дагестана, турки в 1578 году начали свое открытое, непосредственное вторжение. Главнокомандующий турецкими войсками Мустафа Леле-паша со 100-тысячной армией выступил из Эрзурума. Кызылбашские предводители, занятые междоусобицами не объединились и теперь. Ополчение Имамкум-хана Каджара и Чухурсаада в 15 тыс. человек расположилось к северо-востоку от Карса на берегу озера Чилдыр. Тут они одержали победу над османским авангардом, но, увлекшись преследованием, не заметили нового подошедшего отряда Мустафы-паши и были разбиты. Чилдырская битва открыла туркам дорогу в Грузию. 24 августа 1578 года они вошли в Тбилиси. Царь Картли Симон оказал сопротивление и повел партизанскую войну. Царь Кахетии Александр выразил покорность туркам. После того, как Грузия была занята, правитель Шеки Иса-хан оставил свое владение и ушел к Сефевидам.

Осенью 1578 года, не смотря на усталость, голод и недовольство значительной части солдат, турки, форсировав реку Алазань, вступили в Ширван, где Мустафа-паша с большим трудом убедил воинов продолжить поход. 16 сентября они вступили в Ареш, отдохнув и обеспечив себя провиантом на месяц для продолжения похода. Беглярбек Ширвана Арас-хан Румлу благоразумно покинул Ширван и расположился на правом берегу Куры. Турецкая армия без особого труда заняла, кроме Ареша, города Шемаха, Кабала, Баку, Махмудабад, Шабран и Сальян. Успех турок был в значительной мере обусловлен поддержкой населения, которое много потерпело от кызылбашской знати; местная знать в свою очередь все еще надеялась на возрождение своего государства с помощью внешней силы.

Ширван был разделен турками на две области (бейлербейства) — Дербент и Шемаху. Не дожидаясь наступления зимы, Мустафа-паша начал отход из Ширвана, оставив в крепостях гарнизоны. Их положение было крайне неустойчивым. Не сразу удалось найти военачальника, который согласился бы принять командование войсками в Ширване. Им стал решительный, волевой и воинственный Осман-паша. Обратный путь в Эрзурум через Грузию стоил туркам тысячи жизней: только от снежного бурана 25 октября 1578 года между Тбилиси и Гори погибло от 5 до 6 тыс. солдат. В районе Тбилиси Мустафа-паша подвергся совместной атаке войск карабахского беглярбека Имамкули-хана и картлийского царя Симона, устроивших засады в лесах. Было убито около 20 тыс. турок, захвачены богатые трофеи. Что вдохновило кызылбашей. Вскоре в Ширване они освободили Ареш и стали готовить главное войско, чтобы выбить турок из страны и перенести войну на неприятельскую территорию. Главнокомандующим был назначен молодой талантливый военачальник царевич Хамза-мирза, при нем находилась его мать Махди Улья.

Не сидели без дела и турки. Нуждаясь в легкой мобильной кавалерии турецкие султаны привлекли к участию в боевых действиях татар, которые по приказу Высокой Порты двумя путями отправились на персидский фронт. Меньшая, но наиболее боеспособная часть татарской конницы была погружена на корабли и морским путем доставлена в Анатолию. А основная часть крымского войска была переправлена турецким флотом через Керченский пролив на Таманский п-ов, где соединившись с ногайцами своим ходом двинулась в сторону Каспийского моря, откуда обрушилась на персидские земли с севера. Что имело позитивные последствия для русских земель, поскольку уход в Персию большей части боеспособного населения Крымского ханства привел к прекращению татарских набегов на пограничье и позволил сконцентрировать силы против Большой Ногайской орды.

Тем временем 30-тыс. армия Хамзы-мирзы двинулась через Ардебиль в Карабах, не занятый турками. Дальше планировалось идти освободить Ширван. Беглярбек Ширвана Арас-хан Румлу, боясь, что его обвинят в трусости и бездействии, узнав о походе Хамзы, сам предпринял попытку отвоевать свое владение. Когда он перешел Куру и осадил Шемаху, через Дербент в Ширван ворвалось 20-тыс. татарское войско во главе с братом хана и наследником престола Адиль-Гиреем. Отряд Арас-хана был окружен и почти полностью уничтожен. Вслед за этим турки двинулись на юг в Муганскую степь, где находилось родное племя Арас-хана — румлу. Там большинство именитых людей было убито, а роль и значение племени румлу сильно подорваны. Татары захватили также множество пленников, которых повели назад в Ширван.

В это время шахское войско во главе с Мирзой Салманом вышло из Карабаха и, оставив осаждать Шемаху 3-х тысячный отряд, вышло навстречу татарам. Стороны встретились 28 ноября 1578 года в местечке Моллахасан, на берегу реки Аксу. Татары были наголову разбиты, Адиль-Гирей был захвачен в плен. Вся военная добыча татар была отобрана. Узнав о разгроме, Осман-паша покинул Шемаху и двинулся на север в Дербент (город был охвачен восстанием, и туркам пришлось брать его вторично).

Дербент остался единственным городом Ширвана, в котором удержался турецкий гарнизон с самим Осман-пашой. Известие о почти полном очищении Ширвана было с ликованием воспринято в шахской ставке в Караагаче, где находился принц Хамза и его мать. Все войска после этого вернулись в Карабах, не пытаясь взять Дербент, что оказалось роковой ошибкой. Ответственность за это одни историки возлагают на везира Мирзу Салтана, другие — на шахиню Махди Улья. В конце 1578 года, несмотря на зиму, войско по приказу шахини и Хамзы вернулось в Казвин. Засевший в Дербенте Осман-паша с гарнизоном, хоть и отрезанный от своих главных сил, продолжал тревожить кызылбашей набегами, ему помогали в этом дагестанцы и повстанцы Абубекра.

Дальнейшим успехам кызылбашей в войне помешали внутренние распри. К лету 1579 года конфликт между азербайджанскими эмирами и шахиней Махди Улья достиг наивысшей точки. Утверждая на престоле Мухаммеда Худабенде, эмиры рассчитывали, что будут сами править, пользуясь своим влиянием. Однако фактически стала править шахиня, которая приблизила ко двору персидскую знать: своего личного везира Мир Кавам ад-Дина Хусейна Ширази, столичного калантара (градоначальника) Афзала Мюнеджжима Казвини и упомянутого выше Мирзу Салмана Исфагани. Возмущение эмиров вызвала казнь правителя Мазандарана Мирзы-хана по приказу Махди Улья. Против шахини созрел заговор эмиров, которые потребовали от шаха ее устранения от двора (фактически убийство). Шах согласился отправить супругу назад в Шираз, но согласия на убийство не дал. Впрочем, эмиры сделали это и без его согласия, что произошло 26 июля 1579 года. Персидские придворные были отправлены в отставку. Кызылбашские эмиры добились своей цели: они стали по существу полновластными хозяевами в государстве, шах стал марионеткой в их руках. Днем раньше, 25 июля, в результате того же заговора был убит пленный крымский царевич Адиль-Гирей.

Летом 1579 года крымский хан Мухаммед-Гирей со огромным войском (в источниках называется цифра до 100 тыс. чел. — хотя это возможно преувеличение) пришел в Ширван и радостно был встречен в Дербенте Осман-пашой. Татары вновь заняли весь Ширван. Сефевидские войска во главе с Мухаммедом-халифе были разгромлены, а последний убит. Взяв огромную добычу и уведя тысячи жителей для продажи на невольничьем рынке, татары ушли, оставив турецкий гарнизон в Дербенте в одиночестве, благодаря чему кызылбаши вновь овладели Ширваном.

Но в конце 1579 года возникла острая напряженность между племенами туркман, с одной стороны, и шамлу и устаджлу, с другой. Вследствии непрерывных опустошений, нанесенных турками и татарами, зимой 1578 — 1579 года в Азербайджане начался страшный голод. Дело доходило до людоедства. Весной 1579 года люди ели молодую траву, от чего умирали еще быстрее. В 1580 году интриги знати достигли наибольшей остроты. Амир-хан Туркман со своими соплеменниками фактически вырезали в Тебризе всю знать шамлу. Устаджлу, боясь подобной участи, затаились на время. В Хорасане же шамлу со своим эмиром Ашкули-ханом фактически отделили восточную часть страны и создали свое государственное образование, объявив живущего там сына шаха принца Аббаса шахом в 1581 году.

В 1580 году крымские татары татары вновь ворвались и разграбили Ширван, разбив кызылбашское войско под предводительством Салман-хана, беглярбека Ширвана. С помощью татар турки из Дербента взяли Баку, оставив там гарнизон. У известного местечка Моллахасан вновь произошла битва главных кызылбашских сил с татарами, после которой те вернулись в Крым. Турки вновь заперлись в Дербенте. Вернуть Баку кызылбаши не сумели, так как в город морем постоянно поставлялось продовольствие и снаряжение из Дербента. В том же году между Персией и Турцией состоялись мирные переговоры о судьбе Ширвана, но из-за воинственных реляций султану Мураду III от Османа-паши из Дербента переговоры сорвались и военные действия продолжались.

Полыхавшая на ее южных границах война не могла не обеспокоить Россию, тем более, что из-за боевых действий страдала очень выгодная русско-персидская торговля, а в случае победы османов создавалась угроза, что турки смогут привести под свою власть местные племена, тем самым ослабив русские позиции в этом регионе. Результатом стало направление на юг крупных воинских контингентов, для усиления границы. Тем более, что идущие с Кубани в Азербайджан орды крымских татар часто проходили по подвластной русским территории, грабя и убивая местное население находящиеся в русском подданстве. Особенно страдала от этого Кабарда, которая в 1578 году, сразу же после начала турецко-персидской войны, направило в Москву посольство с просьбой прислать войско и заложить в Кабарде русские крепости для преграды татарам. Все чаще и чаще начинались разговоры о необходимости посылки в Дагестан крупной рати для приведения к покорности тамошних народов и выдавливанию оттуда турок.