Придушивши заколот калги, Мехмед Герай розпочав підготовку до війни. З цією метою 25 жовтня 1520 р. було укладено угоду з Польщею про перемир’я, яка містила, зокрема, також і пункт про спільні дії проти Московії. Активізувалася діяльність прокримськи налаштованих сил у Казані, і не минуло й двох років після утвердження Шаха-Алі на казанському престолі, як визріли усі умови для його повалення. Кримський хан залагодив відносини з поляками й уклав з ними антимосковський союз, а партія казанців, не задоволених своїм нинішнім ханом, суттєво посилила свої позиції.
Невдовзі змучені московськими окупантами казанці відіслали посланців до Криму з проханням якнайшвидше надіслати їм на правління Сахіба Герая. Навесні 1521 р. кримський хан Мехмед Герай відіслав свого молодшого брата Сахіба Герая у супроводі трьохсот відбірних вояків до Казані. Такий нечисленний супровід пояснювався тим, що хан відсилав законного спадкоємця, запрошеного, до того ж, представниками казанської знаті, які обіцяли самостійно змістити Шаха-Алі.
Розрахунок Мехмеда Герая цілком виправдався — варто було Сахібові Гераю прибути до Казані, як розлючені дворічним московським пануванням казанці повстали, перебили московських стрільців і гвардію Шаха-Алі, а самого московського ставленика вигнали з міста. Казанське збройне повстання проти московського засилля і затвердження на Казанському ханаті Сахіба Герая, рідного брата кримського хана Мехмеда Герая, були видатним стратегічним успіхом Кримського ханату в боротьбі з Московським князівством. Проти Москви вже було створено кримсько-литовсько-польську коаліцію, тепер же до неї додався ще й Казанський ханат. Не вдалося долучити до антимосковського союзу хіба що хаджи-тарханського (астраханського) правителя Джанібека, який вважав за краще не втручатися у відкрите протистояння і дочекатися, поки ворогуючі сторони ослаблять одна одну.
Однак значно більш суттєвою перешкодою, що затримала похід кримців на Москву, стала позиція османського султана Сулеймана І Пишного (1520—1566 рр.), який воював в цей час із союзною Польщі Угорщиною. Ворожа до Великого князівства Литовського і, відповідно, Польського королівства Московія сприймалася у цьому геополітичному розкладі як цінний союзник, ослаблення якого було невигідним для Стамбула. Дізнавшись про запланований кримським ханом московський похід, падишах відверто пригрозив ханові війною у випадку нападу кримців на Московію. Утім, якщо султанські погрози й пригальмували приготування Мехмеда Герая до походу на Москву, то не зупинили їх остаточно.
Зрештою влітку 1521 р. величезне кримське військо, посилене литовцями й черкесами (українськими козаками), вирушило у похід. 28 липня 1521 р. татари вийшли до берегів Оки і невдовзі, переправившись через неї, завдали московським воєводам нищівної поразки. Московський князь Василій III залишив охоплену панікою столицю і зрештою видав Мехмедові Гераю грамоту, у якій визнавав себе вічним данником кримського хана. Це дозволило врятувати Москву від плюндрування, і татари, задоволені досягнутим результатом, почали відхід. Стратегічної мети походу було досягнуто, однак під час перебування основних сил татарського війська під Рязанню хан отримав повідомлення з Криму про напад хаджи-тарханців і змушений був терміново рушати на захист своїх володінь. Під час стрімких зборів у рязанського воєводи забули грамоту про підданство московського князя, яка була головним трофеєм походу. Це стало серйозною символічною втратою, бо позбавляло кримців значущого доказу московської залежності. Утім, у будь-якому разі, похід наочно продемонстрував реальне співвідношення сил Кримського ханату і Великого князівства Московського, яке, вочевидь, було на користь Криму.
Тим часом Мехмед Герай, врятувавши Крим від набігу астраханців, здійснив восени 1522 р. похід відплати і захопив Хаджи-Тарханський юрт, поставивши на його чолі свого старшого сина Бахадир Герая. Це дозволяло остаточно затвердити владу Кримського ханату над усіма уламками колишньої Золотої Орди — Казанським та Астраханським ханатами і Великим князівством Московським. Однак успіх виявився нетривкими через зраду з боку ногайців, які вчинили заколот і вбили хана разом зі старшим сином, а потім увірвалися на Кримський півострів і впродовж квітня—травня 1523 р. нещадно його пограбували.
Ногайський погром 1523 р. нівелював усі зовнішньополітичні досягнення Мехмеда Герая. Хаджи-Тархан було втрачено, а Московське князівство дістало змогу продовжити боротьбу з Казанню, не остерігаючись удару з боку Криму. Поновити військовий тиск на Москву кримські хани спробували лише через два роки після ногайського погрому. У цей час влада у Кримському Юртові належала жорстокому і обачному Саадетові І Гераю (1523—1532 рр.), який багато років прожив у Стамбулі, був фактично прямим ставлеником султана Сулеймана І Пишного (1520—1566 рр.) і мав змогу послуговуватися його підтримкою, зокрема і військовою.
Кримський хан опинився у складній ситуації — з одного боку, казанський хан Сахіб Герай був його братом і потребував допомоги у боротьбі з Московським князівством, однак, з другого боку, Москва була природнім союзником Стамбула у боротьбі проти Польщі. Було прийнято рішення вдатися до дипломатичного тиску. У листі до Василія III Саадет Герай переконував московського князя замиритися із казанцями, а в посланні до Сулеймана І Пишного просив турецького володаря, щоб він звернувся до московитів з вимогою залишити Казань у спокої. Усе було марним, Василій III добре бачив стратегічну слабкість залежного від Османської імперії Криму в цьому питанні й продовжував воювати з Казанським ханатом.
За таких умов казанський хан Сахіб Герай наважився на останній відчайдушний крок — 1524 р. він визнав себе прямим васалом Високої Порти і почав прохати військової допомоги в султана. Однак турецький володар не мав змоги задовольнити це прохання і не надав казанцям жодної відповіді. Коли ж Сахіб Герай вже особисто прибув по допомогу до Кримського ханату, Саадет І Герай не лише не допоміг братові, але й ув’язнив його. Казанський ханат очолив Сафа Герай, якому пощастило відбитися від московських нападів і змусити Василія III погодитися на мир.
Казань спромоглася цього разу встояти і без зовнішньої допомоги, однак її майбутнє поряд із Великим князівством Московським було тривожним. Це добре розуміли у Криму, де братам Саадетові І Гераю та Сахібові Гераю вдалося зрештою порозумітися. Кримський хан надав брату титул калги, а отже, і можливість допомогти багатостраждальному Казанському ханатові. Будучи калгою, Сахіб Герай мав змогу і право за згодою кримського хана самостійно виступати у похід, чим він і скористався, розпочавши навесні 1525 р. підготовку до походу на Москву. Вже у червні кримське військо рушило до московських україн, однак похід було зірвано через внутрішні усобиці у ханаті, через які калзі довелося повернутися назад. Внутрішньокримські проблеми ще кілька років рятували Московське князівство від масштабного вторгнення, надаючи йому змогу укріпитися й підготуватися до війни.
Уклавши на певний час ситуативний хиткий мир з Московією, кримський хан готувався до чергового великого походу проти неї. Московити ж, зі свого боку, не полишали спроб підкорити Казань, таким чином надаючи кримському ханові причину і привід для вторгнень. Напади кримців на московські землі відбувалися впродовж 1530—1540-х рр. майже щорічно. Кримсько-московське протистояння щодо казанського питання тривало аж до захоплення Казані московитами 1552 р.
Останню спробу допомогти казанцям здійснив кримський хан Девлет Герай (1551—1577 рр.), який 1552 р. рушив у великий і зрештою невдалий для кримців похід проти Москви. Кримський ханат зазнав стратегічної поразки, яка розв’язала великому московському князеві Івану IV руки для взяття Казані. Невдовзі така само доля спіткала й Астрахань. Це дозволяло московському правителю впевнено стверджувати свій царський, а на лише великокнязівський титул, оскільки він підкорив уже два ханати і навіть намагався здійснити перші спроби наступу в напрямку Криму.
Ситуація, що склалася, могла позитивно вирішитися для Кримського ханату лише повним військовим розгромом Московії. Однак військові кампанії кримців у середині — другій половині 1550-х рр. проти Москви виявлялися невдалими, і після третього поспіль провального походу здавалося, що великий князь московський вже міцно стоїть не лише у центральних землях, але й на окраїнах своєї держави. Девлет Герай, втім, не втрачав надії помститися непокірному московському правителю, якого вважав рівним за статусом до звичайного улусного бея, а не до хана. Можливість для цього видалася під час Лівонської війни (1558—1583 рр.).
Послідовно реалізовуючи програму «збирання руських земель» навколо Москви, Іван IV Грозний спочатку ліквідував небезпеку з боку Казанського і Астраханського ханатів, нейтралізував Кримський ханат і, вважаючи свої східні й південні гили надійно захищеними, наважився на велику війну на заході, яка увійшла в історію під назвою Лівонської. Складним становищем, у якому опинилася Московія через бойові дії на заході, поспішив скористатися кримський хан Девлет Герай, якого, до того ж, схиляли до цього наполегливі прохання з боку Польщі. За 24 роки Лівонської війни 21 рік позначений нападами кримців на Московію.
Кульмінаційним стало вторгнення 1571 р. Під час цього походу, головною метою якого було спустошення околиць міста Козельська, до ставки кримського хана прибули шестеро московських бояр, які радили татарам йти прямо на Москву, оскільки захищати столицю немає кому — більша частина війська воює у Лівонії. Перебіжчики допомогли татарам переправитися через Оку і невдовзі татарське військо швидким маршем рушило на столицю, а наляканий вторгненням Іван IV утік до Ростова.
З червня 1571 р. Девлет Герай зупинився у селі Коломенському, а його сини — на Воробйових горах. Не маючи артилерії та машин для облоги татари не могли взяти місто штурмом, однак вони цього й не прагли, розпочавши грабунок навколишніх слобід і посадів. Невдовзі з кількох боків місто охопила пожежа, і за кілька годин Москва вигоріла вщент. Розгром Московії був нищівним, за свідченнями кримських істориків, грабунок Підмосков’я тривав сорок днів, було розорено 36 міст, а Девлет Герай похвалявся, що під час походу було знищено 60 тис. московитів і ще стільки ж захоплено у полон.
Іван IV змушений був погодитися на визнання зверхності кримського хана, сплату йому данини і повернення Астрахані. Девлет Герай, зі свого боку, нагадував, що повернути слід не лише Астрахань, але й Казань, і не згоджувався на відкуп за Казанський ханат. Іван IV явно намагався виграти за допомогою перемовин час, що прекрасно розумів кримський хан, який почав готувати новий похід проти Московії, щоб остаточно закріпити перемогу Криму. Великий московський князь так само активно готувався до оборони, як Девлет Герай — до вторгнення. Кримський хан не збирався більше домовлятися з правителем, якого не вважав собі рівним, і планував повернути Московське князівство до статусу окремого улусу в складі Великого Улусу — Кримського ханату. Іван IV розумів, що у випадку поразки його держава втратить самостійність.
Плани кримського хана були далекосяжними — одночасно з наступом на Москву мали спалахнути повстання проти московського володарювання у Казані та Хаджи-Тархані, після чого об’єднання Великого Улусу мало завершитися. По суті, замислене Девлетом Гераем можна порівняти з тим, що планував і реалізовував Іван IV і його попередники на московському престолі. Якщо у випадку московського князя йшлося про збирання руських земель навколо Москви, то для кримського хана його програма була збиранням татарських земель, чи, точніше, земель Улусу Джучі навколо Кримського ханату. Самого Івана IV Девлет Герай планував захопити в полон і доправити в Крим.
23 липня 1572 р. татарське військо вийшло до україн Московської держави і рушило до Тули. 28 липня вдалося переправитися через Оку і рушити на Москву. Іван IV поспіхом відступав у бік Новгорода, і Девлет Герай вирішив за будь-яку ціну захопити його. Тим часом московські полки, побачивши, що оборону по річці прорвано, рушили у погоню за ханським військом. Саме тоді кримці припустилися фатальної помилки — спробували дати бій цьому московському війську і були вщент розгромлені воєводою Дмитром Хворостіним. Зазнавши поразки у битві при Молодях, Девлет Герай змушений був відступити від Москви. Завдяки перемозі московських військ при Молодях 1572 р. Московська держава вистояла у битві з Кримським ханатом у найбільш небезпечний період своєї історії. Успіх спалення кримцями Москви 1571 р. було зведено нанівець.
