Наслідки Руїни виявилися фатальними для України. Після зречення Дорошенка Правобережна Гетьманщина практично перестала являти собою цілісне й самостійне державно-політичне утворення, перетворившись у ході безперервних війн кінця XVII ст. в справжню пустку. Більшість міських центрів і населених пунктів тут було знищено, а демографічні втрати сягали 65—70 % від загальної чисельності населення. Без перебільшення можна сказати, що з-посеред інших регіонів Європи XVII ст., які постраждали від воєнних подій, обсяги матеріальних і людських втрат Правобережжя не знали собі рівних. Стабілізація соціального життя, відновлення торгівлі й ремесел, сільського господарства відбудеться тут лише у XVIII ст. Менш вбивчою виявилася Руїна для Лівобережної України, котра в складі Російської держави зберегла адміністративну автономію, базовану на козацькому устрої.
За доби Руїни сформувалися нові геополітичні реалії, пов’язані головним чином із зростанням в Центрально-Східній Європі ролі Московської держави. На тлі послабленої Козацькою революцією та виснажливою війною зі шведами 1655—1660 рр. Польщею Москва виглядала куди більш могутньою силою, що здатна посісти роль лідера в цьому регіоні. Зміцнення її позицій ясно засвідчило Андрусівське перемир’я, підписане в січні 1667 р., згідно з яким Польща відмовлялася від претензій на Лівобережну Україну, зберігаючи за собою Правобережжя. Київ на два роки залишався під московською владою, але згодом мав бути переданий полякам. Утім, Андрусівська угода мала вирішальне значення не тільки для Московії, а й для України, узаконивши розкол колись єдиної держави Хмельницького на дві частини й розмежувавши в них сфери впливу двох найсильніших сусідів, по-різному вплинувши на подальшу історію козацької державності по обидва боки Дніпра. Закріплення розколу Гетьманщини на міжнародно-правовому рівні призвело також і до формування нового напряму політики право— та лівобережних гетьманів — боротьби за її возз’єднання, відновлення територіальної цілісності козацької держави. Претензії на гетьманство «обох боків Дніпра», що не полишали свідомість політиків навіть у XVIII ст., штовхали їх на укладення нових союзницьких угод із сусідами, формування військових коаліцій тощо.
Це протиборство співпало в часі з черговим періодом османської експансії в Європі. Намагаючись утвердитися в її східній частині, Туреччина спочатку надає Дорошенку збройну підтримку у війні проти Польщі. Після серії поразок коронного війська на Правобережній і Західній Україні поляки в 1672 р. були змушені підписати невигідний для них Бучацький мир, за яким до Туреччини відходило Поділля. Спроба реваншу у наступній польсько-турецькій війні не тільки не принесла Речі Посполитій успіху, але й спричинилася до втрати частини Правобережжя, котре передавалося Дорошенку. Успіхи Туреччини та її українських союзників виявилися абсолютно приголомшливими для Європи, відкривши шлях для просування османської експансії на захід.
Спробою загальмувати її та повернути спірні українські землі зробила Московська держава, розпочавши за підтримки Лівобережної Гетьманщини нову війну за Правобережне Придніпров’я. Упродовж 1677—1679 рр. московські та гетьманські війська відбили кілька потужних вторгнень турецької армії, у тому числі похід 1678 р., очолений султаном Мухаммедом ІV, але були змушені назавжди залишити Правобережжя з першопрестольною гетьманською столицею Чигирином. По суті, програна війна завершилася 1681 р. підписанням Бахчисарайського миру і зреченням Московію претензій на Правобережну Україну.
На початок 1680-х рр. стало очевидним, що зупинити просування османської експансії в Європі, на вістрі якої опинилися українські землі, можна було лише спільними зусиллями кількох держав. Така антитурецька коаліція під назвою «Священна ліга» у складі Австрії, Венеції та Ватикану зорганізувалася 1684 р. Однак було ясно, що до тих пір, поки до неї не увійдуть Польща та Росія — найближчі сусіди й противники Туреччини, дії держав цього військового альянсу не будуть успішними. Лише 1686 р. польським і московським дипломатам вдалося домовитися про спільні антитурецькі дії. «Вічний мир», підписаний цього року, остаточно розмежовував сфери впливу Польщі й Росії по Дніпру, Київ залишався під російською протекцією. Таким чином, саме українські землі стали розмінною монетою в процесі пошуку компромісу між союзниками по антиосманській коаліції.
У черговій війні успіх був на боці союзників, котрі змогли завдати туркам кількох нищівних ударів на Середземномор’ї, Правобережній Україні й Приазов’ї. Зокрема, в походах на Крим 1687—1689 рр., у взятті Азова у 1696 р. відзначилися й українські полки. Туреччина була змушена відмовитися від Поділля й Брацлавщини на користь Польщі, а за умовами Константинопольського миру 1700 р. визнавала владу Росії над Запорозькою Січчю; землі від Запорожжя до Перекопу мали стати нейтральними.
XVII ст. закінчувалося грандіозним поділом земель у Центрально-Східній Європі, котрий супроводжувався жахливими війнами й тривалим дипломатичним протистоянням найпотужніших держав цього регіону — Польщі, Туреччини й Росії. Об’єктом їхньої боротьби починаючи з середини століття стали українські землі, на яких у результаті Козацької революції виникло нове державне утворення — Військо Запорозьке. Граючи від початку революції роль активного суб’єкта міжнародних відносин, козацька держава під впливом внутрішньої нестабільності й зовнішніх втручань поступово її втрачає. Уже в 1660-х рр. території колишньої держави Хмельницького стають предметом торгу між сусідами, зацікавленими в їхньому розділі. Козацькі еліти по обидва боки Дніпра впродовж наступного періоду намагалися грати на зіткненні цих інтересів, періодично пробуючи взяти ініціативу до своїх рук, однак так і не спромоглися відновити територіальну цілісність Гетьманщини. Піковою точкою розвитку козацької держави стало гетьманування Івана Мазепи (1687—1709). Достатньо послідовно дотримуючись проросійського курсу у зовнішній політиці, Мазепа з початку XVIII ст., коли під впливом Петровських реформ підважуються основні гарантії автономного устрою Гетьманщини, починає шукати нового протектора для козацької України. Зміни в політичному курсі Росії передбачали зменшення самостійності автономій, уніфікацію їхнього устрою відповідно до загальноросійських стандартів і максимальне використання місцевих людських та економічних ресурсів. Така політика загрожувала вже не частковою, як було до того, а цілковитою ліквідацією автономії Гетьманщини. В її обороні виступила частина української еліти на чолі з гетьманом Іваном Мазепою, котра спробувала спертися на підтримку ворожої до Москви Швеції. 1705 р. гетьман зав’язує стосунки з польським королем Станіславом, а за його посередництвом — з головним політичним суперником Петра І, шведським королем Карлом ХІІ. У жовтні 1708 р., після вторгнення шведських військ на Лівобережжя, Мазепа зі своїми прибічниками й частиною гетьманського війська переходить на бік короля, підписуючи угоду про оформлення шведського протекторату над Україною як незалежною державою. Позбувшись через жорстокі репресії російського війська, підтримки значної частини старшини й козацтва, гетьман був змушений спиратися головним чином на шведів. Однак після поразки королівської армії під Полтавою разом із Карлом ХІІ Мазепа змушений був залишити Україну. Поразка військових планів шведського короля Кала ХІІ автоматично спричинилася й до поразки його українських спільників. Справу визволення України з-під московської влади спробував активізувати наступник Мазепи, Пилип Орлик (гетьман Правобережної України в 1710—1714 рр., голова української політичної еміграції (1714—1742), обраний на гетьманство еміграційною старшиною й козацтвом за межами Гетьманщини. Після елекції поміж новообраним гетьманом — керівником держави та старшиною й козацтвом («політичним народом») було укладено угоду, що мала назву «Конституція прав і вольностей Війська Запорозького» («Pacta et constitutiones legum libertatumque Exercitus Zaporoviensis»). Відтепер влада, як результат договору між володарем і політичною верхівкою суспільства, юридично закріплювалася і в козацькій державності — Орлик, подібно до польських монархів, отримуючи булаву, мав присягнути на дотримання «договірних пактів». Головне місце конституція відводила каркасу й вузлам державного механізму, гідного «вільної нації». Як це не дивно, але сам Пилип Орлик заклав у нього і певні обмеження гетьманської влади, які забезпечувалися традиційною системою старшинських виборних урядів. Саме верхівка козацького стану — старшина — мала творити верхню палату українського парламенту (Генеральну раду), до якої долучалася палата «послів» (депутатів), обраних від реєстрового козацтва і запорожців. Гетьман мав право вирішувати всі найважливіші справи лише спільно з радою, скликаючи її не рідше трьох разів на рік. Очільник козацької держави зберігав за собою функцію її репрезентації на зовнішньополітичній арені, координування діяльності генеральної та полкової старшини, командування збройними силами.
Провал Мазепинського повстання і військові поразки орликівців пришвидшили нівеляцію прав Гетьманщини. Обраний на гетьманство Іван Скоропадський (1708—1722) правив країною під наглядом спеціального російського резидента, котрий повідомляв царя про всі скільки-небудь значні кроки гетьмана. Скориставшись «зрадою» Мазепи, царський уряд дедалі активніше починає втручатися і в кадрову політику, призначаючи через голову гетьмана козацькими полковниками російських офіцерів. Цю систему було закріплено указом 1715 р. згідно з яким гетьман мав право подавати на височайший розгляд лише кандидатури полковників, з яких достойних затверджував сам цар. Намагаючись поставити під контроль фінанси, а також узгодити торговельну політику з інтересами російської скарбниці, протягом 1714—1718 рр. уряд Петра І запроваджує укази про «заповідні товари», котрі заборонялося вивозити на Захід, минаючи порти на російській Півночі. Пік обмежень і утисків автономних прав Гетьманщини припав на 1722—1723 рр., коли по смерті І. Скоропадського було заборонено проводити вибори нового гетьмана. Замість нього вводилося правління Малоросійської колегії — органу російської влади, підпорядкованого Сенату, що мав здійснювати контроль над виконанням царських указів, стягувати податки й провіант для потреб російської армії. Практично всі питання цивільного, військового, фінансового та судового управління, котрі мали вирішуватися спільно з тодішнім наказним гетьманом Павлом Полуботком і Генеральною військовою канцелярією, Малоросійська колегія вела самостійно. Спроба опору такій політиці, вчинена українською старшиною 1723 р. не дала жодних результатів, а найбільш активні її учасники на чолі з Полуботком були ув’язнені.
Певна зміна у політиці щодо Гетьманщини стала помітною після смерті Петра І, коли в 1727 р. було ліквідовано Малоросійську колегію і проведено вибори нового гетьмана, яким став Данило Апостол (1727—1734). Однак ця лібералізація, уповільнивши темпи, не скасувала основного принципу російської політики, незмінною метою якої продовжувала лишатися повна ліквідація автономії. Вже після смерті Апостола з 1734 по 1750 рр. вкотре було відмовлено у виборах нового гетьмана, а управління Україною покладено на колегію козацьких старшин і російських урядовців — Правління гетьманського уряду (1734—1750).
