АХ: "Синдром Хелсинга — Стокера"? Не слыхал, остроумно! И что-то мне подсказывает, что эта шутка родилась внутри научного сообщества, нет?
КБ: Ну, не без того... Нам, знаете ли, ничто человеческое не чуждо, ужастики мы смотрим, как и все.
АХ: А почему такое хитрое и длинное название: "Синдром Гороховца — Гольштейн"?
КБ: Ну, это, в некотором роде, традиция: называть прионные инфекции по их первооткрывателям: болезнь Крейцфельдта — Якоба, синдром Герстманна — Штраусслера — Шейнкера... Впрочем, есть и иная традиция, можно сказать — романтическая: "фатальная семейная бессонница", или вот куру, она же "болезнь каннибалов", она же — "смеющаяся смерть"...
АХ: Господи, ужасы какие! Давайте тогда начнем с начала: что такое прионы и как с ними бороться?
КБ: Боюсь, что никак, и веселого тут крайне мало. Прионные инфекции поражают нейроны головного мозга так, что после смерти мозг тот по консистенции смахивает на губку. Стопроцентная летальность, способов лечения не существует. Болезнь Альцгеймера — это вам что-то говорит?
АХ: Еще бы... А что, и она тоже?..
КБ: Ну, она вызывается сходными белковыми агентами — амилоидами. Тоже нейродегенеративное заболевание и тоже неизлечимое. Так вот, прионные инфекции проходят схожим образом, но только там всё еще страшнее. Одна отрада, что заразиться этой дрянью довольно трудно, да и скрытый период может быть очень долог — до нескольких десятилетий. Так что иные успевают благополучно помереть "своей смертью", так и не узнав, что были уже приговорены.
АХ: И это — заразно, да? Похоже на вирус?
КБ: О, тут всё гораздо интереснее! Вирус — тот всё-таки себя воспроизводит при помощи нуклеиновых кислот, ДНК или РНК, как и все прочие, "нормальные", формы жизни. А прионы умудряются обойтись даже без этого.
Вот есть в организме такой белок, его так и называют — "прионный протеин", PrP; не путать с самими прионами! Это нормальный, вполне добропорядочный белок, он кодируется геном PRNP из 20-й хромосомы. Особенно много его молекул на клеточных оболочках нейронов, но есть и в других тканях. Функции его точно неизвестны: вроде бы участвует в формировании межклеточных связей между нейронами, вроде бы активно поглощает токсичные ионы тяжелых металлов...
Как бы то ни было, мыши с заблокированным геном PRNP вполне жизнеспособны — ну, есть там какая-то ерунда с нарушениями суточного ритма, точно не фатальная... Хотя, с другой стороны, ген PRNP очень консервативен и мало отличается у людей и других млекопитающих. Собственно, это и позволяет приону передаваться между разными видами животных — как, например, при заражении человека "коровьим бешенством". Такой консерватизм — это довод как раз в пользу того, что белок PrP на самом деле выполняет какие-то важные функции...
АХ: ...Но какие именно — толком пока неизвестно?
КБ: Да полно таких белков!.. Суть в чем? Белок, любой, — это цепочка аминокислот, длинная-предлинная. Цепочка эта самопроизвольно сворачивается строго определенным способом — и вот только в таком виде уже белок способен выполнять свои функции. Так вот, при некоторых мутациях гена PRNP цепочка та начинает свертываться НЕ ТАК, КАК НАДО: вместо нормальной, рабочей, молекулы PrPС , возникает ее конформация PrPSc — собственно прион. Прионы обладают поистине удивительными свойствами...
АХ: "Молекулы-зомби", как их иногда называют, да?
КБ: Да, это очень неплохой образ, согласен. При соприкосновении молекулы нормального белка PrPС с прионом — молекулой PrPSc — у нее меняется способ "свёртки", и она сама превращается в прион! То есть как бы — зомби укусил человека и превратил того в такого же зомби. Теперь у нас уже два "зомби"-приона, каждый из которых "кусает" по молекуле нормального белка — и вот у нас уже четверо "зомби", ищущих, кого бы им еще покусать. Классическая автокаталитичесая система, цепная рекция...
АХ: "Зомби-апокалипсис"!
КБ: Да, опять соглашусь с аналогией. Алгоритм очень похож на все эти фильмы ужасов, ну и конечный результат столь же мрачен. Молекулы прионов имеют свойство слипаться в нерастворимые фибриллы. Те, в свой черед, свиваются в волокна, которые забивают всё пространство клетки и "душат" органеллы. Нейрон гибнет, волокно разламывается на множество новых фибрилл. И каждая из них — зародыш новой "армии зомби" для захвата следующих нейронов. А главный кошмар в том, что иммунная система организма ничем тут помочь не может: она в принципе "не имеет допуска" в нервную ткань и полномочий контролировать нейроны — даже периферические окончания... "Такие дела", как говаривал Воннегут.
АХ: А откуда берется самый первый прион, ну — самый первый "зомби"? Он порождается самим организмом, или проникает извне?
КБ: А вот — и так бывает, и эдак! Вот, например, "фатальная семейная бессонница — FFI". "Фатальная" она — как и все прионные заболевания, а "семейная" — потому что болеют ей четыре десятка семей на весь мир. Эдакое "семейное проклятие" — мутация в 178-й позиции гена PRNP, очень хитро наследуемая, и могущая выскочить когда угодно, через много поколений. А есть куру — "болезнь каннибалов". Ей болеет одно-единственное новогвинейское племя, форе. Эти до самого недавнего времени практиковали ритуальный каннибализм: съедали своих умерших родственников, в знак уважения. В том числе и умерших от куру, — ну и заражались от них, по кругу...
АХ: То есть рекомендация: если уж вы едите своих родственников — надо их хотя бы хорошенько прожаривать, да?
КБ: Да вот не факт, что вам такая термообработка поможет... к чему я, собственно, и веду. У прионов есть три удивительных свойства... И знаете, все три, в некотором смысле, являются свойствами зомби — киношных зомби! Мы с вами разобрали уже свойство этих молекул вызывать "прионное перерождение" нормальных, штатных белков организма. Далее: зомби, как все мы помним, очень трудно убить. Так вот, прионные фибриллы невероятно — для белков — устойчивы: они не теряют своих свойств под действием чудовищных доз радиации, выдерживают пребывание в формалине и кипятке — это к вашему вопросу о прожарке родни... Но интереснее всего для нас сейчас их высочайшая устойчивость к протеазам — специализированным белок-расщепляющим ферментам.
Далее. Прионы могут попадать в организм и извне: через биологические жидкости и ткани больных животных, во время некоторых медицинских процедур и просто с пищей. Большинство переродившихся белковых частиц, похоже, всё же разрушается в желудочно-кишечном тракте, но некоторым удается добраться до "пункта назначения". И вот тут мы переходим к третьему удивительному свойству прионов. Чем еще страшны зомби, а?
АХ: Э-ээ... Н-ну, от них нигде не спрячешься — пролезают повсюду...
КБ: Бинго! Приз в студию! Да, именно так: способность проникать сквозь преграды. Вот, допустим, у нас есть уже в кровяном русле зловредные молекулы PrPSc — полученные от больного "коровьим бешенством" быка или от помершего от куру дядюшки... или там — при переливании крови. Но! — им же еще надо как-то попасть в нейроны головного мозга! А это очень непростая задача. Ибо на пути у них стоит совершенно непреодолимое, вроде бы, препятствие: гемато-энцефалический барьер, ГЭБ...
АХ: Ой, а можно чуть подробнее? Для не учившихся на медицинском...
КБ: Ну, мозг, как вы догадываетесь, надо снабжать кровью, причем очень интенсивно: туда — питательные вещества и кислород, оттуда — продукты распада Но не дай бог в мозг проникнет какая-нибудь дрянь — вирусы, токсины или даже просто нештатные биологически активные вещества: ведь изнутри мозг уже практически беззащитен. Поэтому между капиллярной кровью и нейронами центральной нервной системы встроена преграда: ГЭБ. Смысл его в том, что нейроны не вступают в непосредственный контакт с капиллярной сетью. Они взаимодействуют с питающими капиллярами только через "посредников" — клетки-астроциты. Кибернетик сказал бы, что между капиллярами и веществом головного мозга существует "полностью защищенное соединение". Поэтому, например, очень непросто "доставить" в клетки мозга многие лекарства — на них, по мнению тех "вахтеров"-астроцитов, "не выписан пропуск".
АХ: Ага!.. А вот прионы...
КБ: Совершенно верно! А вот прионы-то — чужие прионы! — проходят сквозь гемато-энцефалический барьер, как нож сквозь масло. Как они это делают — полная загадка, кстати.
АХ: Ничего себе... Какое-то "Абсолютное оружие", как у Шекли... Слушайте, а зачем вообще такую опасную гадость мать-природа выдумала?
КБ: Ну как — гадость... Вот в последние годы выяснилось, что прионы играют важную роль в механизмах памяти. Собственно, "кратковременная память" у нас, можно сказать, "электрическая" — основана на путях прохождения импульса по цепи межнейронных соединений, а вот "долговременная" — та "химическая": устойчивые молекулы внутри нейронов, прионы прежде всего. Поэтому-то они, возможно, и проходят в такой легкостью сквозь ГЭБ — их там, в мозгу, "числят за своих"... Собственно, есть теория, что прионные заболевания — это результат поломки нормального механизма воспроизводства этих "молекул памяти": всё ж таки долговременная память жизненно необходима всем нам, а от "фатальной бессоницы" и иже с ней погибает ничтожный, по серьезному счету, процент людей.
АХ: Ну, Кирилл Глебович, полагаю вы уже нагнали страху на наших слушателей. На меня, во всяком случае, нагнали... Но это всё, так сказать, лишь необходимая вводная, да? А до темы нынешней передачи — "Синдрома Хелсинга — Стокера", уж извините, я так!.. — мы еще не добрались?
КБ: Преамбула, да. Это всё пока вещи давно и хорошо известные — на уровне Википедии.
АХ: И вот, шесть лет назад...
КБ: Слушайте, давайте лучше я, а? Для экономии времени? А то вас сейчас, чувствую, поведет в мистический триллер...
АХ: О-кей, как скажете...
КБ: Итак. Трансильвания. Горная деревушка в медвежьем углу Карпат. Молодой и шустрый полицейский инспектор со своим приятелем-нейрохирургом приезжают в отпуск, на охоту. И натыкаются на следы жестокого ритуального убийства. Бедолага пил кровь — овечью, не подумайте чего! — а соседи о том прознали. Ну и — по местной традиции... Обычно жертвы таких ритуальных убийств там исчезают с концами — да их и не ищет никто, но тут, усилиями глазастого инспектора-чужака, недосожженный труп попал-таки в руки местных властей. Которые были тому совершенно не рады... Ну, про те традиции и легенды вам лучше расспросить у этнографов и фольклористов, лады? А мы с вами сразу перейдем к образцам тканей головного мозга жертвы, которые успел-таки взять тот нейрохирург — пока труп не испарился из местного морга, и дело не закрыли, в пожарном темпе. И поверьте: с обнаружившейся мутацией в 666-й позиции гена PRNP детектив вышел еще круче и увлекательней!
АХ: Ну вот, замечательный синопсис для голливудского фильма вы изложили! А нам как раз настало время прерваться на рекламу, оставайтесь с нами.
(Дрррр-рынь! Бип-бип-бип!..)
АХ: Итак продолжаем. Мы остановились на том, что в руки ученых попали ткани головного мозга... гм... в соответствии с нашим сегодняшним уговором: "Жертвы мутации в 666-ой позиции гена пэ-эр-эн-пэ".
КБ: Носителя мутации, да. Вообще-то, мутаций этого гена известно десятка три. Соответственно, образуются фибриллы с различными конформациями, а те, в свою очередь, ложатся в основу разных прионных штаммов. В конечном счете как раз разница между конформациями приводит к некоторым различиям в течении вызываемых ими заболеваний. Так вот: то, что вызывается "мутацией 666" — это новый, неизвестный ранее, класс прионных инфекций. Класс, понимаете? — принципиально отличный от всего, известного ранее.
АХ: То есть это — нобелевка?
КБ: Да, наверняка. Ну, не прямо сейчас, конечно, а когда размотают до конца все механизмы — молекулярные и физиологические: там еще полно загадок.
В двух словах про те принципиальные отличия. Все классические прионные инфекции — можно теперь их называть так — протекают по схеме цепной реакции. То есть если уж прион начал превращать в себя прионные белки организма — всё, привет: ваш "атомный реактор" пошел вразнос, и превратился в "ядерную бомбу". Или — "зомбиапокалипсис", как вы выразились давеча.
А вот при "мутации 666", вызывающей "синдром Гороховца — Гольштейн" — вы уж извините, но я буду использовать научную терминологию! — прион умеет сам же останавливать ту цепную реакцию, переводя ее в автоколебательный процесс. Продолжая нашу аналогию: там вырабатываются замедлители ядерной реакции — ну там тяжелая вода, графит, кадмий, — не дающие нашему реактору "пойти вразнос". Из всех известных прионов таким свойством обладает лишь кодируемое "мутацией 666" прионное перерождение: PrPVamp, "вамприон"...
АХ: Простите, как вы его называете: "вамприон"?
КБ: Ну, надо ж было его как-то назвать. Например, в названии классического приона PrPSc "эс-ка" означает "почесуху — scrapie — овец": при той эпидемии его и выделили... Ладно, вернемся к делу!
"Вамприон", PrPVamp своему хозяину, похоже, в определенном плане даже полезен. Именно как агент долговременной памяти — помните? У нас уже накопились крайне интересные данные по поведению инфицированных мышей — мы к этому еще вернемся. Но! Некоторые положительные плюсы — поведенческие — для особи он создает, но отрицательные минусы — штатные для прионов — никуда от этого не деваются. И если пустить процесс на самотек — скоро помрешь-таки от накопления в нейронах прионовых фибрилл.
Так вот, едва лишь содержание "вамприона" в организме превысит критический уровень, как вступает в действие регулятор: ген PRNP блокируется, а протеолитические ферменты начинают потихоньку "подъедать" не прирастающие более прионовые фибриллы... Да, тут еще вот что важно: у носителей "мутации 666" имеется и уникально мощная "Протеаза V", которая хоть и с трудом, и не слишком быстро, но всё же справляется с теми фибриллами. Собственно, это вариант загадочной во многом протеазы TASP1 — ее ген, по странному совпадению, сидит в той же 20-й хромосоме, что и PRNP, и наследуется вместе с прионной мутацией. Предвосхищая вопрос: нет, использовать ее для лечения прочих прионных заболеваний невозможно — она "заточена" строго под "вамприон".
А вот когда уровень содержания приона снижается — ген PRNP разблокируется, а блокируется, наоборот, ген кодирующий "протеазу V". Итак, перед нами классическая авторегуляторная система: гомеостат, поддерживающий содержание приона на высоком, но стабильном уровне. Как раз на том, что необходим для производства "молекул памяти".
АХ: Действительно, изящно! Но при чем тут кровь?
КБ: О, кровь — очень даже при чем! При работе этой системы организм, как оказалось, расходует огромное количество железа: коферменты всех белков этой цепочки построены на двухвалентном железе. В результате у вас тут же развивается "железодефицитная анемия — ЖДА", или как в старопрежние времена говорили, "малокровие": острая нехватка двухвалентного железа для синтеза гемоглобина. Вопрос: откуда это железо восполнять? Один из вариантов: да из того же гемоглобина, только чужого. Да, разумеется: извлекать железо из гемоглобина — это классический случай "добычи ртути из градусников", но если те градусники для вас дармовые — отчего бы и нет, это не так уж глупо.
