Падение Азова произвело немалое впечатление как в Москве, так и в Стамбуле. Узнав о захвате этой турецкой крепости Иван IV распорядился немедленно начать ее укрепление, для чего были срочно присланы "зелейная" и свинцовая казна — 300 пудов пороху и 200 пудов свинца, большие хлебные запасы. Было ясно, что турецкий султан, который мог бы "закрыть глаза" на разгром своей армии под Астраханью, после захвата Азова не успокоится и любой ценой попытается вернуть захваченную русскими крепость, поскольку присоединение к России Азова существенным образом изменил всю обстановку на юге. Возникла дополнительная "помеха" на пути крымских набегов, "под руку" русского Государя стали откочевывать татарские роды — за год на русскую сторону Дона перешло 30 тыс. "черных улусных людей". А часть живших на Кубани ногаев принесла "шерсть" (клятву на верность) русскому царю. В этих условиях было ясно, что войны не избежать. Поэтому, весной 1570 г. на юге стали сосредотачиваться крупные силы. Главное командование было поручено Михаилу Ивановичу Воротынскому. Вспомогательную рать в Рязани возглавил Дмитрий Иванович Хворостинин, под прикрытием которых началось как укрепление старой "засечной черты" проходящей по линиям Болхова-Белева-Одоева-Крапивны-Тулы-Венева-Рязани и Скопина-Ряжска-Шацка и одновременно строительство новой линии обороны на 200-400 верст южнее прежней, по линии Ахтырка-Белгород-Новый Оскол-Ольшанск-Усмань-Козлов-Тамбов, для чего, в лесистой местности рубились сплошные засеки, на открытых местах копались рвы, насыпались десятиметровые валы с частоколом. Чтобы связать все это в единую оборонительную систему, строились новые города-крепости: Тамбов, Коротояк, Усмань, Козлов и др. Между городами, через каждые 20-30 верст, ставились остроги для гарнизонов, несущих дозорную службу.

Совершенно особая ситуация сложилась на Дону. После захвата русскими Азова и "посажения" в нем 5-тысячного гарнизона из стрельцов и "детей боярских" стал вопрос об окончательном приведении местных казаков к "службе Великому Государю". Казаки встретили подобное развитие ситуации без энтузиазма, но наличие царских войск и главное угроза турецкого вторжения на Дон заставила их быть сговорчивей и согласится на требуемую русскими воеводами присягу Великому Государю. В свою очередь, Москва проявила гибкость и гарантировала сохранения самоуправления казачьих станиц, но подчиняла их назначенному царем гетману, кандидатуру которого на первых порах предлагали царю сами казаки. Кроме того, казаки скоро убедились, что нахождение "под рукой" столь могущественного покровителя как русский царь имеет свои преимущества. Поскольку теперь охрану донских земель несло "государево войско", то казаки получали возможность предпринимать куда более масштабные набеги на неприятельские земли, не опасаясь за судьбу оставленных в станицах семей.

В Стамбуле же весть о падении Азова привела султана Селима II в ярость. За поражение под Астраханью и потерю Азова султан приговорил к смерти крымского хана и турецкого командующего Касим-бея, но благодаря ходатайству сестры султана и, самое главное, благодаря золоту, им удалось отвести от себя удар. Впрочем, при султанском дворе "азовское дело" на тот момент не рассматривалось как первоочередное. Предполагалось, что основные силы "Высокой Порты" следует направить на захват принадлежащего венецианцам острова Кипр, а вернуть город удастся силами одного крымского хана, которому был выслан султанский указ отбить Азов у русских обратно. Не желая противоречить султану Девлет-Гирей стал готовиться к походу на Азов, для чего ввел новый военный налог — "оружейные и тамговые деньги". Однако мурзы отнеслись к военным планам хана без энтузиазма. Понимал безнадежность похода на Азов легкой татарской конницей и сам Девлет-Гирей. Но повеление султана, после того как чудом избежал казни, приходилось выполнять. Тем более, что весной 1570 года султан обещал прислать флот с войском, поднять на русских ногаев и горских черкесов. Но вместо осады Азова Девлет-Гирей принял решение атаковать южный русские уезды, где была возможность набрать полон. И в мае 1570 года его орда выступила в поход. Движение крымских войск не осталось незамеченным. Путивльский наместник П. Татев прислал в Москву с сообщением о готовящемся нападении обнаружившего врага ''донецкого сторожа'' А. Алексеева, но он лишь ненамного опередил врага, вторгшегося в Рязанскую землю. Весь приграничный край подвергся страшному опустошению. Часть татарских ''загонов'' проникла и в Каширский уезд. И хотя воеводам кн. Д.И. Хворостинину и Ф. Львову 21 мая 1570 года за Зарайском удалось разгромить один из таких ''загонов'' и освободить многих пленников, но опасность повторных татарских нападений сохранялась до конца лета — начала осени 1570 года. Обстановка на границе оставалась очень напряженной. Русские разведчики сообщали, что в степи ''стоят люди многие крымские'', а от табунов их "прыск и ржание великое", что "месечных сторожей на Обыкшенской да на Балыклейском громили татар человек с пятьсот и голову их Капусту Жидовинова взяли да товарищев их дву человек убили", писали и о других приготовлениях ''крымских людей'' к походу на Русь. Сообщения становились все тревожнее. Некоторые разведчики приносили вести, что видели огромное 30-тысячное татарское войско, идущее к границе 30 дорогами.

В этих условиях русское правительство решило навести по Крыму упреждающий удар. Уже 9 мая 1570 года воспользовавшись уходом основных сил татар ''послало Войско 75 стругов по 70-80 казаков в каждом под Кафу и иные места для воинского промысла''. Разграбив и спалив окрестности Керчи, казаки в конце мая возвратились на Дон. В июне из Азова на 30 стругах вышли 1700 казаков и направились под Тамань, где обчистили местные селения. Одновременно с этим, получившие "государево жалование" запорожские (днепровские) казаки сделали набег на западное побережье Крыма. Что вынудило Девлет-Гирей, встревожившегося за свои тылы, отменить большой поход на Русь и запросить помощи у Турции, что не очень понравилось султану, который к тому времени объявил войну Венеции, стремясь отобрать у нее Кипр.

Война эта уже давно была подготовлена турками; уже 1 июля 1570 года капудан-паша Пиали вышел из Галлиполи (вблизи Константинополя, где находились главные верфи турецкого флота), с эскадрой из 360 судов и высадил, без всякого сопротивления, на южном берегу Кипра армию в 50 тыс. человек пехоты и 2 тыс. кавалерии, под командой Мустафы; венецианский флот, который должен был защищать остров и помешать высадке, не показывался. На самом острове тоже не было решительно ничего приготовлено для защиты; имелся лишь слабый гарнизон из 2 тыс. человек пехоты и 1 тыс. кавалерии; гарнизон этот не мог, конечно, выступить в открытом поле, против неприятеля и отступил в укрепленные города Левкозию (в середине острова, недалеко от северного берега) и в Фамагусту (на восточном берегу). Мустафа осадил сперва Левкозию, которая, после упорного сопротивления, за недостатком провианта и вследствие слабости гарнизона, 9-го сентября пала; при этом было убито 2000 человек.

Вслед за тем началась осада Фамагусты; она продолжалась более десяти месяцев, но в течение зимы велась довольно вяло, так как флот ушел домой; тем временем подошел и венецианский флот из 12 галер с подкреплениями и запасами. Весной, однако, когда возвратился турецкий флот и заблокировал город, начались серьезные атаки. Венецианский флот не показывался; после шести отбитых штурмов боевые припасы у венецианцев истощились, и комендант города Брагадино не счел возможным дольше защищать город и сдался 1 августа 1571 года. Что дало Турции возможность обратить более пристальное внимание на свои северные окраины. В середине лета 1571 года султан Селим II направил к устью Дона флот из 70 галер и 90 чаек, а так же 30-тыс. турецкую армию во главе с уже проштрафившимся Касим-беем, которому дали таким образом возможность искупить свою вину. Туда же подошел и крымский хан с 40-тыс. ордой, которая, впрочем, в осаде не принимала, занимаясь только прикрытием турецкой армии от возможных действий русской армии.

14 августа 1571 года турки обступили Азов от реки Дона до моря. Флот высадив пехоту и артиллерию, остановился в 8 верстах от устья Дона. После отказа русских капитулировать, на следующий день Касим-бей бросил войска на приступ города, который защищал 5,3 тыс. гарнизон. Штурм был отбит, и турки потеряв более 1,2 тыс. чел. были вынуждены отступить и перейти к планомерной осаде. Начали возводить батареи, полевые укрепления и насыпать вал, который они попытались подвести к стенам крепости. В ответ казаки организовали несколько вылазок, сумев замедлить строительство насыпи. Но не смотря на это, турки все же возвели вал выше крепостных сооружений, установили на нем более сотни "проломных" орудий и начали жесточайшую бомбардировку, периодически останавливая ее и предпринимая новые приступы, безуспешно пытаясь захватить крепостной вал.

Тем временем, выше по реке, в районе Черкасского городка началось сосредоточение русских войск, в котором насчитывалось 1,7 тыс. стрельцов, 2,3 тыс. ногайских и юртовских татар и 10 тыс. донских и 2 тыс. подошедших днепровских казаков. И наличие которых не давало татарам возможности выполнять фуражировку для снабжения себя и турецкой армии. Из-за чего, уже скоро турки стали испытывать нехватку в продовольствии. Кроме того, турки выбрали неудачное время для осады. В сентябре пошли дожди, ночи стали холодными и в турецком лагере, расположенном в нездоровой влажной местности близ реки, началась эпидемия, сотнями косившая солдат и рабочих, скученных в палатках и шалашах. Заволновалось и татарское войско, которое стало требовать чтобы их отпустили а набег на русские окраины, а заодно собрать продовольствие. И Касим-бей, чтобы не раздражать союзника, вынужден был разрешить крымскому хану отправить часть сил на ''промысел''. Но находившиеся поблизости русские разъезды засекли начало набега. Одни татарские загоны, едва успев удалиться от главного стана, попали под удары казачьих и ногайских отрядов и были разбиты. Другие уткнулись в свежесрубленные засечные черты и выдвинутые к ним получивших предупреждение русские войска. И были вынуждены повернуть назад. Кроме того, из-за потерь и дефицита боеприпасов турки временно прекратили обстрел и атаки, ограничиваясь блокадой. По хорошему надо было прекратить осаду и отвести войска, чтобы лучше подготовится к новому нападению в следующем году. Но Касим-бей, прекрасно понимал, что коли раз ему чудом удалось спасти голову от гнева султана, то во второй раз это будет, мягко говоря, затруднительно. И упорно продолжал осаду.

В конце концов, туркам удалось доставить к Азову порох и ядра, и сражение закипело с новой силой. Турецкая артиллерия по очереди разбила три защитных вала, но защитники построили четвертый и отбивались за ним. 24 сентября началось новое наступление турок. Каждый день на штурм крепости шло 10 тыс. турецких солдат. Их отбрасывали. После чего вновь вступали турецкие орудия и грохотали всю ночь. А на утро турецкий командующий бросал в атаку другие 10 тыс. бойцов, предоставляя отдых предыдущим. Но 1 октября 1570 г. татарская конная разведка заметила оживление возле Черкасского городка. У турецкого командования не было сомнений — русские готовятся к удару по измотанным турецким войскам. На экстренном заседании военного совета было принято решение о прекращении осады и немедленном отступлении — было ясно, что удара свежих русских сил уставшие турки и татары не выдержат. Бросив артиллерию и обоз турки в спешке начали отход к берегу, где шла посадка на корабли. Татары же и вовсе бросив все умчались прочь. Воспользовавшись этим уцелевший гарнизон (около 2 тыс. чел.) вышел из крепости и соединившись с русскими разъездами атаковал отступающие деморализованные неудачей турецкие войска. Решив, что их атакуют основные русские силы, турки смешались и побежали нестройной толпой, спеша очутиться на кораблях. Что привело к давке и невозможности организации хоть какого-либо сопротивления атакующим. Фактически это была бойня, усугубленная полным беспорядком на берегу, где многие солдаты опасаясь, что из-за осеннего шторма их бросят на произвол судьбы стали захватывать баркасы, чрезмерно набиваясь в них, что приводило к тому, что многие лодки не выдержав переворачивались, бросались вплавь и тонули... Это был полный крах экспедиции. Из 30-тыс. турецкой армии на родину возвратилось лишь 7-тыс. человек. Остальные либо погибли при штурмах Азова, либо от болезней, или при эвакуации. А около 10 тыс. чел. попало в плен русским.

Эта победа произвела впечатление в Европе. Еще после разгрома турок под Астраханью, Лука Новосильцев, русский посол в Константинополе в 1570 году, незадолго до своего ареста турками сообщал в Москву: "Да про астраханский поход во фрянские города весть пришла, что Астрахани не взяли, и людем учинился великий изрон. И фрянки деи о том возрадовались и меж себя учали говорить: государь деи Московский великой, и кому деи против его стояти! А от неверных его бог обороняет." А последовавший за этим разгром турок под Азовом произвел и вовсе сенсационное впечатление. По всей Европе пошли по рукам портреты Ивана IV, а также выполненные в апологетическом духе его биографии, где красочно расписывались его успехи по борьбе с ''сарацинами''. Повсюду раздавались призывы начать новый крестовый поход против турок. Из Испании, Венеции и Рима в Москву отправились послы с приглашением русскому царю присоединиться с образуемой под эгидой римского понтифика Пия V антитурецкой коалиции. В принципе Иван IV был согласен, но выдвинул предварительные условия. Так он потребовал, чтобы Венеция и Испания прислала в Россию "корабельных дел мастеров" для строительства флотилии на Азовском море, а также выплачивала Москве ежегодную субсидию в размере 100 тыс. скудо (которая должна была пойти на строительство оной флотилии). На что было получено согласие и в начале лета следующего года, 25 мая 1571 г., наконец, был заключен в Риме формальный союз между папой Пием V, Филиппом II, Иваном IV и Венецией. Западноевропейские союзники обязались выставить флот из 200 галер и 100 транспортных судов и армию из 50 тыс. чел. пехоты (испанских, итальянских и немецких наемников) и 4,5 тыс. кавалерии с соответствующей артиллерией.

Столкнувшись с угрозой антитурецкой коалиции, в Стамбуле было решено, не дожидаясь пока противники приведут свои силы в полную боевую готовность, нанести решающий удар по одному из участников коалиции с целью выбить его из игры и своей победой посеяв среди своих врагов сомнения и колебания привести Священный союз к развалу. А поскольку на Средиземном море цель турок — захват Кипра был осуществлен, то главный удар был спланирован на севере, имея задачей наконец-то вернуть Азов Турции, после чего, по мере возможностей, развернуть крупномасштабное наступление против России, с целью "возвращения под власть султана Астрахани и Казани".