В апреле 1498 г. неожиданно умер Карл VIII, и престол занял представитель другой ветви династии Валуа Людовик XII. Для итальянской политики Франции это оказалось как нельзя кстати: новый король принес короне в дополнение к старым новые династические притязания уже на Миланское герцогство. Людовик XII был родным внуком Валентины Висконти, старшей сестры последнего миланского герцога из дома Висконти.
Война 1499—1504 гг. началась с борьбы за Милан, причем союзницей Франции была Венеция, хотя фактически адриатическая республика воевать с Миланом не смогла, ибо силы ее были отвлечены войной с Турцией (1499—1503 гг.). Это совпадение было не случайным: эмиссарам миланского герцога удалось внушить султану чувство беспокойства в связи с только что заключенным франко-венецианским союзом. По-видимому, Баязид II решил нанести предупреждающий удар, не дожидаясь, пока новая коалиция справится с Миланом и приступит к организации крестового похода. В сентябре 1499 г., когда французская армия приближалась к Милану, турецкие отряды вторглись в пределы Венецианской республики и доходили до Виченцы. Главная же борьба с турками велась на море с переменным успехом и завершилась в 1503 г. миром, по которому Венеция лишилась некоторых портов в Пелопоннесе, но приобрела о-в Кефалинию. Франция, Испания и Венгрия оказывали помощь Венеции; французские корабли в 1501 г. участвовали в неудачной попытке венецианцев овладеть Лесбосом. Турецкое вмешательство не могло, однако, спасти Милан, не получивший помощи от других итальянских государств. В октябре 1499 г. французы взяли город, Людовик XII провозгласил себя миланским герцогом. В феврале 1500 г. герцогу Лодовико Моро удалось было с помощью швейцарских отрядов отбить свою столицу, но в апреле он был окончательно разбит, взят в плен и увезен во Францию.
Настала очередь Неаполя. В ноябре 1500 г. франко-испанский договор окончательно определил условия раздела: Франция должна была получить Неаполь, Кампанию и Абруццы, Испания — Апулию и Калабрию. В 1501 г. союзники вторглись в Неаполитанское королевство и покончили с его самостоятельностью. Однако начались столкновения между французскими и испанскими войсками, переросшие в войну (1502—1504 гг.), неудачную для Франции. К январю 1504 г. испанцы полностью вытеснили французов из Неаполитанского королевства. Таким образом, общим итогом войны 1499—1504 гг. было падение сразу двух крупных итальянских государств: Франция оккупировала Милан, Испания — Неаполь.
Овладев Миланом и Генуей, Франция сразу же взяла курс на сближение с императором, стремясь получить от него инвеституру на Милан и выиграть время для закрепления на захваченных землях. Завязались франко-имперские переговоры о браке между малолетними Карлом Габсбургом (будущий Карл V) и дочерью Людовика XII Клод; французский король обещал — что и было зафиксировано в сентябре 1504 г. Блуаскими франко-имперскими договорами — в приданое за дочерью не только Милан и Геную, но даже Бретань и Бургундию; чтобы наладить отношения с Испанией, он еще раньше обещал при вступлении Клод в брак отказаться от прав на Неаполь. Но Людовик XII не собирался исполнять эти обещания и в 1506 г., когда казалось, что дело идет к разрыву кастильско-арагонской унии, открыто от них отрекся, объявив о помолвке дочери с наследником престола, будущим Франциском I. Однако Блуаские договоры содержали и принципиальное обязательство Франции помочь Габсбургам в их борьбе с вчерашней французской союзницей — Венецией. Они были ратифицированы Максимилианом, и Людовик XII получил от него инвеституру на Милан.
К этому времени успехи венецианской политики восстановили против республики всех ее соседей. Венеция систематически расширяла свои владения во всех направлениях. Овладев в 1495 г. апулийскими портами, она после франко-миланской войны получила Кремону в Ломбардии, а в конце 1503 г. захватила ряд новых опорных пунктов (Римини, Фаэнца и др.) в находившейся под сюзеренитетом папы Романье. У Габсбургов Венеция стремилась отнять их порты на Адриатике, в частности Триест и Фиуме (Риека).
В начале 1508 г. началась имперско-венецианская война, а в декабре 1508 г. франко-имперским договором в Камбре было положено начало антивенецианской коалиции, куда затем вошли также Испания, папа, Феррара, Мантуя. В следующем году открылись общие военные действия, и после разгрома французами венецианского войска у Аньяделло 14 мая 1509 г. казалось, что Венеции придется лишиться всех своих владений на «твердой земле» — Франция оккупировала Восточную Ломбардию с Бергамо и Брешией, имперцы заняли почти всю область Венето. Однако стойкое сопротивление парода чужеземцам спасло республику, которой удалось разъединить своих противников. В 1510 г. с Венецией сепаратно примирились папа, получивший от республики все ее владения в Романье, включая Равенну, и Испания, приобретшая апулийские порты.
Переменивший фронт папа сразу же открыл военные действия против оставшейся верной лиге Феррары; в 1511 г. в папские владения вторглись французы. В октябре 1511 г. был заключен договор об антифранцузском военном союзе Венеции, папы и Испании — Священная лига; вскоре к нему присоединилась Англия. Душой новой коалиции был воинственный папа Юлий II (1503—1513), требовавший освобождения Италии от чужеземцев («Изгоним варваров!»), хотя фактически основную военную силу лиги составляли также иноземные войска, испанцы и швейцарцы (с последними Юлию II в 1510 г. удалось заключить военный союз). Главные военные действия в Северной Италии развернулись в 1512 г. и были вначале удачны для французов, разбивших армию союзников под Равенной, но затем вторжение швейцарцев в Ломбардию в корне изменило ситуацию. Франция потеряла Милан, где была восстановлена династия Сфор-ца. В сентябре 1512 г. войска лиги уничтожили занимавшую профранцуз-скую позицию Флорентийскую республику и восстановили власть Медичи. Теперь Флоренция оказалась под фактическим протекторатом папы, особенно после того как умершего Юлия II сменил в марте 1513 г. Джованни Медичи, сын Лоренцо Великолепного, под именем Льва X. Наконец, в том же, 1512 г. испанцы завоевали Наварру, разбив пришедшие ей на помощь французские войска, и Фердинанд V принял титул наваррского короля. Опасный плацдарм французского влияния в Испании был ликвидирован, и отныне на долю наваррских королей из дома Альбре остались только земли их королевства, лежавшие к северу от Пиренеев.
Добившись своих целей, Испания заключила в 1513 г. перемирие с Францией и больше не участвовала в военных действиях, а Венеция, вернувшая себе Восточную Ломбардию и опасавшаяся усиления папы, даже вступила в союз с французами. Зато в декабре 1512 г. к победоносной Священной лиге примкнул бывший французский союзник — император Максимилиан. В Миланском герцогстве стояла швейцарская армия, успешно отбившая в июне 1513 г. новое французское наступление в Ломбардию и даже вторгшаяся было в Бургундию, в то время как Генрих VIII Английский, высадившись в Кале, одержал победу над французами при Гингатте.
Положение снова резко изменилось, когда Франция, примирившаяся в 1514 г. с Англией, уже при новом короле Франциске 1 (1515—1547) вновь двинула свои войска в Ломбардию. Разбив 13—14 сентября 1515 г. при Мариньяно дотоле слывших непобедимыми швейцарцев, Франциск вновь овладел Миланским герцогством; папа Лев X был вынужден признать этот факт и вернуть захваченные его предшественником в 1512 г. миланские земли (Парму и Пьяченцу). В ноябре 1516 г. последовал «вечный мир» Франции с Швейцарской конфедерацией, после чего Швейцария как государство в Итальянские войны уже не вмешивалась, а в марте 1517 г. Камбрейский договор между Францией, Испанией и Империей привел к общему умиротворению на основе взаимной гарантии фактических границ. При этом Максимилиан вернул французской союзнице Венеции занятую им еще с 1509 г. Верону, так что последствия оккупации венецианских земель Камбрейской лигой были полностью ликвидированы.
Таким образом, полная драматических событий война 1508—1517 гг. не привела в Италии к каким-либо крупным переменам. «Изгнать варваров» не удалось — французы сохранили, а испанцы даже укрепили свои позиции. Некоторые изменения произошли лишь в соотношении сил итальянских государств: были подорваны претензии Венеции на гегемонию, значение Папского государства несколько выросло.
Уже в 1516 г. началась борьба за голоса германских курфюрстов — стоял вопрос о преемнике больного императора Максимилиана. Стремясь не допустить избрания его внука, испанского короля Карла, Франциск I выступил претендентом на титул императора, по Карл одержал верх и в июне 1519 г., после смерти Максимилиана I, был избран его преемником.
Создание империи Карла V в корне изменило и характер борьбы в Италии. Отныне Франции противостояла вся мощь объединенных сил Империи и Испании; враги, Франциск I и Карл V, стоят лицом к лицу, итальянским властителям приходится выбирать одного из двух патронов. Противоречия между самими итальянскими государствами перестают порождать крупные военные конфликты. Политическая ситуация в Италии очень сильно упростилась.
Первая франко-габсбургская война (1521—1526 гг.), главным образом за обладание Миланом, шла с переменным успехом. Военные действия происходили также на северофрапцузской и наваррской границах, в Провансе; союзницей Карла V была Англия. Французы несколько раз теряли и возвращали Милан, но 25 февраля 1525 г. наступила неожиданная развязка: французская армия была разгромлена имперцами в битве при Павии и сам король попал в плен. Находясь в плену в Мадриде, Франциск I в январе 1526 г. был вынужден подписать мирный договор на очень тяжелых условиях: помимо полного отказа от притязаний в Италии, Франция должна была отдать Карлу Бургундию. После этого король был отпущен на родину.
Известие о битве при Павии всколыхнуло Италию. Один из двух соперников оказался явно слабее другого: становилось ясно, что если не изменить ход событий, то итальянским государствам останется только склониться перед волей всемогущего победителя. Уже в мае 1526 г. во французском городе Коньяке был заключен союз между вернувшимся из плена и не собиравшимся выполнять навязанные ему обязательства Франциском I и рядом итальянских государств. Участниками Коньякской лиги (1526—1529) стали папа Климент VII, Венеция, Флоренция; ее протектором объявил себя король Англии. Даже не дожидаясь французов, итальянские участники лиги в том же, 1526 г. открыли военные действия против имперцев, стремясь изгнать их из Милана, но вели войну очень нерешительно. 6 мая 1527 г. разразилась катастрофа: имперские войска взяли Рим и подвергли город страшному разгрому, капитулировавший папа вышел из лиги. Лишь после этого в Италию вступила французская армия, которая, повторив маршрут Карла VIII, в апреле 1528 г. начала осаду Неаполя. Новой участницей лиги вместо папы стала Генуя, где в августе 1527 г. было свергнуто проимперское правительство: с моря Неаполь был блокирован союзным флотом Франции, Венеции и Генуи. Однако неожиданный выход Генуи из коалиции ослабил силы осаждавших, и в августе 1528 г. французская армия, потерпев тяжелое поражение, сняла осаду Неаполя.
Договоры, заключенные в 1529 г. Карлом V с Францией и итальянскими государствами, подвели итоги его войны с Коньякской лигой. Итальянцы должны были признать неоспоримую гегемонию императора: в декабре 1529 г. был оформлен многосторонний союз Карла V с папой, Венецией, Миланом, Савойей и другими итальянскими государствами. Изгнавшая Медичи Флорентийская республика пала после девятимесячной героической обороны в августе 1530 г., вернувшиеся Медичи стали отныне герцогами Флоренции и верными вассалами Габсбургов. Франциск I по Камбрейскому миру (август 1529 г.) отказался от притязаний на Италию и от феодального сюзеренитета над фактически принадлежавшими Карлу V Фландрией и Артуа; зато он был освобожден от исполнения пункта Мадридского договора об уступке Бургундии, дети его, остававшиеся заложниками, были возвращены из плена за выкуп.
Разгром Коньякской лиги означал крах последней попытки итальянских государств вести самостоятельную политику в борьбе между Францией и Империей. Существенные изменения произошли в политике двух торговых республик, Генуи и Венеции. Генуя бесповоротно входит в сферу габсбургского влияния. Венеция перестает участвовать в Итальянских войнах, перейдя к политике устойчивого нейтралитета. Перед Францией встала проблема поиска новых союзников для борьбы с Карлом V на Средиземном море, и в конце концов такой союзник был найден в лице турецкого султана.
Борьба за Италию не прекратилась, в действие вступили новые факторы, ослаблявшие империю Карла V. С 1530-х годов приобретает международное значение борьба в Германии между католиками и протестантами, сплотившимися в 1531 г. в Шмалькальденскую лигу. С 1540-х годов становится явным факт антигабсбургского военного союза Франции и Турции.
Франко-габсбургская война (1536—1538 гг.) началась в ответ на оккупацию Милана в октябре 1535 г. имперскими войсками после пресечения династии Сфорца; отныне город потерял даже формальную независимость, став владением Габсбургов, принявших титул Миланских герцогов. Франциск I счел себя вправе получить компенсацию, выступив с притязаниями на Савойю, так как его мать, Луиза Савойская, была старшей сводной сестрой правившего герцога. Французские войска заняли Савойю и большую часть Пьемонта с Турином, попытки Карла V выбить их оттуда оказались безуспешными, равно как и вторжение имперцев в Прованс и Пикардию. Согласно подписанному в Ницце в июне 1538 г. перемирию, Франция удержала за собой Савойю и две трети Пьемонта (одну треть, где признавалась власть савойского герцога, оккупировали имперцы). Таким образом, Франция приобрела в Италии важный плацдарм, вплотную прилегавший к французской границе, что создавало благоприятные возможности для постепенного органического слияния вновь присоединенных земель с основной территорией королевства.
В следующей войне, длившейся с 1542 до 1544 г., Франция впервые выступала против Карла V в союзе с Османской империей. К этому времени турецко-алжирский флот овладел инициативой в борьбе на Средиземном море. Война 1538—1540 гг. против коалиции Империи, Венеции и папы была удачной для султана: в сентябре 1538 г. союзный флот был разгромлен у Превезы, Венеция по условиям мира лишилась последних владений в Пелопоннесе. Попытка Карла V в октябре 1541 г. овладеть Алжиром, одним ударом покончив с главной турецкой базой в Западном Средиземноморье, завершилась неудачей. Если раньше Франциск I ограничивался лишь тайными сношениями с султаном, то в 1543 г. происходит «скандальное» для христианского мира событие: турецко-алжирский флот под командованием властителя Алжира Хайреддина приходит в Марсель, соединяется там с французскими кораблями, а затем союзники осаждают и берут Ниццу, признававшую власть савойского герцога.
Однако исход войны 1542—1544 гг. решился не в Пьемонте, где французы одерживали победы, а на полях самой Франции: летом 1544 г. большая армия во главе с самим Карлом V вторглась в Шампань и, овладев Шато-Тьерри, дошла почти до стен Парижа, в то время как английская армия союзника Габсбургов Генриха VIII взяла Булонь. Все же эффектной развязки не последовало: Карл V, заботившийся прежде всего о том, чтобы освободить себе руки для борьбы с немецкими протестантами, внезапно заключил с Франциском мир в Крепи (сентябрь 1544 г.) на неожиданно мягких условиях сохранения статус-кво.
