Для того чтобы воспрепятствовать переходу Трансильванского княжества под власть Фердинанда Габсбурга, султан направил крупное войско во главе с румелийским бейлербеем Мехмедом Соколлу (Соколовичем). В начале октября 1551 г. турки взяли крепости Бече, Бечкерек, Надьлак, Чанад и Липпу. Но осаду Темешвара 17-27 октября его защитники под командованием Иштвана Лошонцы выдержали. По просьбе Дьёрдя австрийцы прислали на помощь ещё 5 тыс. солдат. Одновременно с этим Мартинуцци объявил о сборе ополчения, в которое массово призывали крестьян. Благодаря этим мерам удалось набрать значительную армию.

К середине ноября войска Кастальдо и Мартинуцци освободили территорию, захваченную турками в 1551 г., кроме крепостей Бече и Бечкерек.

С 3 по 28 ноября войска Дьёрдя осаждали турок в Липпе, но не добившись успеха Мартинуцци послал в Турцию ежегодную дань и начал переписку с Мехмедом Соколлу. Турецкому гарнизону Дьёрдь разрешил свободный уход из Липпы. Явным было намерение наместника вернуть Трансильванию под власть султана. В конце октября 1551 г. Мехмед Соколлу отвёл своё войско на зимние стоянки. Но 17 декабря 1551 г. Дьёрдь Мартинуцци был убит по приказу Кастальдо и на следующий год султан назначил большой поход на Среднее Подунавье.

Не просто обстояли дела у Сахиб Герая. Султан требовал от него послать татарскую конницу в Иран, на Западном Кавказе взбунтовалось черкесское племя Жане, а с севера наступали русские, угрожая в любой момент захватить Нижнее Поволжье. Но энергичный хан не был бы самим собой, если бы опустил руки в подобной ситуации. Оправдывая перед Сулейманом невозможность посылки крымских сил в далёкий Иран, он писал об угрозе со стороны России, которая нависла над Астраханским юртом, завоевание которого русскими перерезало обходные пути сообщения между Турцией и Средней Азией, а также ставило под угрозу дорогу из Крыма в Северный Иран. Стамбул был вынужден согласиться с доводами хана и дать добро на развёртывание активные военных действий против Русского государства.

Окрыленный Сахиб Герай немедленно огласил приказ готовиться в поход, подобного которого не было уже тридцать лет: целью похода была Москва, а во главе войска стоял сам хан. В свою очередь, узнав в выступлении на Русь крымской армии, усиленной турецкими отрядами, русские сосредоточили главные силы под командованием кн. Ивана Петровича Шуйского у Коломны. Другие рати заняли позиции на правобережье Оки. В Зарайске находились воеводы кн. Пётр Михайлович Щенятьев и кн. Андрей Михайлович Курбский. Под Рязанью — кн. Александр Иванович Воротынский, в Туле — кн. Иван Фёдорович Мстиславский и кн. Михаил Иванович Воротынский, в Калуге — кн. Григорий Иванович Тёмкин-Ростовский и кн. Дмитрий Иванович Микулинский. В резерве, на случай неожиданного прорыва за Оку, на реке Пахре разместилось войско под командованием кн. Юрия Михайловича Булгакова-Голицына.

28 июля 1551 г. крымское войско вышло к русским границам. Первый удар обрушился на Зарайск. Горожане, однако, сумели отбиться в посадах "и к граду приступати не дали". В бою они захватили 9 пленных, которых немедленно переслали в Москву. Первая неудача не обескуражила Сахиб Герая, который ограничился уничтожением обезлюдевших окрестных селений. Отступив от Зарайска, он повёл свою армию к Оке, куда с Пахры прибыло и русское резервное войско. На место ушедших к "берегу" полков на Пахру направили новые рати во главе с воеводой Иваном Петровичем Фёдоровым-Челядниным. Иван IV, возглавлявший русскую армию, отпустил с ними "двора своего многих людей", тогда же было объявлено осадное положение в Москве, которую стали деятельно готовить к обороне.

К Оке "против Ростиславля" крымская армия вышла утром 30 июля. Все "перелазы" на противоположный берег оказались прочно прикрыты русскими полками и заставами. Сахиб Герай тем не менее решил прорываться, надеясь на прибывшую с ним турецкую артиллерию. Под прикрытием пушечного огня татары начали переправляться через реку, но прибытие новых русских полков принудило крымского хана прекратить наступление и отойти в "станы своя".

Русская позиция на Оке более укрепилась после прибытия на "берег" в ночь с 30 на 31 июля большого "наряда" (артиллерии). На следующее утро Сахиб Герай, не решаясь начинать чреватое гибелью всей армии сражение, отступил от Оки, решив изменить направление удара. Его войска двинулись на Пронск. 3 августа татары вышли к этому городу и начали штурм, подвергнув его сильному артиллерийскому обстрелу. Несмотря на небольшой гарнизон горожанам, тем не менее, удалось отстоять город. На следующую ночь, узнав о приближении русского войска, Сахиб Герай бросил бесполезный "наряд" и начал отходить в степь. Только его сын Эмин Герай попытался нанести отвлекающий удар на одоевские места, но, настигнутый русским войском, был разбит и также бежал в "Поле".

Однако произошедшее не остудило крымского хана. Стремясь восстановить свой авторитет, он в нарушение перемирия с Литвой, в сентябре внезапно напал на Брацлав. Не ожидавший нападения гарнизон крепости проявил беспечность и не был готов к обороне, а отсутствие воды в замке вынудило жителей Брацлава сдать город врагу. Хан сжёг замок и город и увёл в плен большинство жителей. Вернувшись в Крым Сахиб Герай стал немедленно готовить на следующий год поход на Астрахань и запросил Стамбул о военной поддержке и возвращении в Крым своего племянника Девлет Герая, которого намеревался сделать астраханским ханом.

Просьба была услышана, тем более, что Стамбул и так готовил армию, которая должна была обойти Иран со стороны Кавказских гор. В Крым начали прибывать турецкие войска под началом Казима-мирзы, из рода правителей Ширвана, которые должны были вторгнуться в Иран со стороны Дагестана. Но захват русскими Нижнего Поволжья вынудил Стамбул и Бахчисарай скорректировать свои планы. Опасаясь, что русские могут перерезать дорогу ведущую через Северный Кавказ в Иран, турки решили нанести первый удар по Астрахани, с целью выбить оттуда "неверных", а уже затем идти на Ширван. Нельзя сказать, чтобы Сахиб Герай был доволен последним. Рассматривая себя как наследника ханов Золотой Орды, он желал подчинить Астраханский юрт своему влиянию, а участие столь крупных турецких сил угрожало тем, что последние напрямую подчинят Астрахань своей власти, обойдя Крымское ханство. Но напрямую возражать султану он не стал, в надежде что непривычные к местному климату турки не выдержат тягот этого похода и будут вынуждены уступить первое место крымцам.

Так же была активизирована "ногайская политика", с целью отрыва Ногайской орды от союза с Россией и привлечения её на сторону турок. По приказу Сахиб Герая были отпущены все пленные ногайцы, а в Заволжье в апреле 1551 г. отправился турецкий посланник. Но тут их постигла неудача. Усидевший на бийстве во многом благодаря помощи русских Исмаил, хотя и был недоволен захватом ими Астрахани, но не спешил рвать отношения с Москвой и тут же проинформировал царя о турецко-крымских предложениях.

Впрочем, не смотря на ряд неудач турки могли считать, что в целом ситуация развивается для них благоприятно. В августе 1551 г. их войска захватили находившийся до этого в руках иоаннитов Триполи, а французский король Генрих II, заключив с Турцией союзный договор, объявил войну императору Карлу V, начав военные действия в Италии, где французы, поддержав пармского герцога Оттавио Фарнезе в его борьбе с императором и новым римским папой Юлием III, овладели городками Кьери и Сан-Дамиано. Встревоженный судьбой Италии, которой угрожали как французы, так и турки, Карл V был вынужден перевести на Сицилию итальянские и испанские войска из Вюртемберга, ослабив своё влияние в Германии до минимума, чем тут же воспользовались противники императора. Весной 1552 года саксонский курфюрст Мориц, объединившись с маркграфом Альбрехтом Бранденбург-Кульмбахом и гессенским ландграфом Вильгельмом, а также вступив в тайный союз с французским королем, которому были обещаны в обмен за помощь города Мец, Туль и Верден, восстал против императора. В апреле крупная армия мятежных германских князей атаковала Инсбрук, где в это время находился практически беззащитный Карл V, вынудив последнего бежать. Одновременно с этим, французский король совершил "путешествие на Рейн": 10 апреля он занял Туль и Мец, в мае вышел к Рейну, а когда его немецкие союзники втянулись в переговоры с императором, благоразумно отступил на запад. При этом на обратном пути он захватил Верден.

Таким образом наступающий 1552 год казался туркам более чем подходящим для нанесения решающего удара на западном направлении с целью разгрома и вывода Габсбургов из войны, дабы затем без помех сосредоточить все свои усилия на востоке, против Ирана.

Получив известия о готовящемся походе Иван IV, срочным порядком послал на Нижнюю Волгу князя Петра Семёновича Серебряного-Оболенского с 15-тысячным войском, который возглавив астраханский гарнизон стал активно готовиться к обороне. Одновременно русским командованием был начат сбор войска "на берегу" для отражения возможного татарского набега. Впрочем, последнее оказалось излишним — не имея возможности выделить Казим-мирзе крупные силы, экспедиционный корпус которого насчитывал примерно 9 тыс. человек, турки обязали Девлет Герая поддержать действия своего военачальника всеми имеющимися у татар силами.

В начале июля 1552 г. турки начали поход на Астрахань. 15 августа они достигли места, где ближе всего сходятся реки Дон и Волга, где к турецкой армии присоединилось 30-тысячное татарское войско. К Астрахани объединенные турецко-татарские силы вышли 2 сентября. И хотя сам город они заняли без сопротивления, но недавно построенная на Заячьем острове русская крепость успешно отбила попытки захвата. Огонь русских пушек и удобное расположение крепости не позволили туркам начать осадные работы и блокировать город. Попытка сделать подкоп также провалилась — из-за близости реки подкопы быстро наполнялись водой.

Положение турок и татар ухудшило и прибытие 10-тысячного русского отряда под командованием князя Василия Семёновича Серебряного, который расположившись выше по течению Волги стал постоянными конными атаками и перестрелками тревожить турецкий лагерь и мешать фуражировке. Решающее сражение произошло 12 сентября. Связавшись с крепостью и договорившись с братом о плане совместных действиях, согласно которому астраханский гарнизон должен был сделать вылазку и начать ложную атаку на турецкие укрепления, в то время как прибывшая на подмогу рать подступит под турецкий лагерь, и займёт его своим нападением, на рассвете Василий Серебряный построил конницу в широкую лаву, позади которой поставил 5 тыс. пехоты так, чтобы ее не было видно из-за кавалерии, и выступил из своего лагеря. Как только на Заячем острове заметили приближающуюся конницу, астраханский гарнизон сразу же предпринял вылазку, и атаковали турецкие полевые укрепления. Турки, увидев возле своего лагеря русскую конницу и, не видя пехоты, сочли это выступление привычной попыткой перестрелки, не обратили на это особого внимания и бросились толпой из лагеря к своим полевым укреплениям на помощь против наступающих астраханцев. Подойдя к неприятельскому лагерю на близкое расстояние, конница Василия Серебряного стремительно раздалась в стороны и на турецкий лагерь с максимальной быстротой ринулась пехота, ворвалась в него и овладела артиллерией. Оставшиеся в лагере турки, не ожидавшие такой неожиданности, бросились к полевым укреплениям, куда уже выбежала основная часть турецкого гарнизона, звать их на помощь против атакующих. Но пока турки подоспели обратно к своему лагерю, русские уже успели обратить против турок их собственную артиллерию и встретили сильным огнем. В это же самое время астраханцы заняли турецкие полевые укрепления. Оказавшись меж двух огней, турки отступили и преследуемые русской конницей отошли к татарскому лагерю.

Впрочем, это поражение не означало еще полный разгром турок. Последние хотя и потеряли артиллерию, но сохранили свои основные силы. Татарская конница также, хотя и проявляла пассивность, но оставалась грозной силой. Хуже было то, что в результате боя турки потеряли большую часть своих припасов, а снабжение за счет местных ресурсов было проблематичным. Малочисленные астраханские татары не могли кормить крупную армию, а ногайцы не спешили переходить на сторону султана.

Убедившись в бесплодности своих действий, Казим-мирза отвел войска от крепости и встал лагерем на старом городище, готовясь по повелению султана зимовать под Астраханью и дожидаться по весне подкреплений. Татарское войско должно было вернуться в Крым, однако известие об этом всколыхнуло всю турецкую армию, измученную тяжелым походом и ожиданием новых испытаний. Турки отказались подчиняться приказу султана, вынудив Казим-мирзу приказать 16 сентября начать отступление на Дон самым коротким путем — по Кабардинской дороге. Преследуемое по пятам русским войском оно превратилось в настоящее паническое бегство. Лишь четвертая часть турецкой армии добралась к 12 октября до устья Дона, где они прямо у стен турецкого города Азов были вновь атакованы русской конницей. Охваченные паникой турки ринулись внутрь Азова, надеясь за его стенами найти спасение. Но это привело лишь к обратному результату — хаос и неразбериха создавшиеся в воротах позволили группе русских ратников ворваться внутрь крепости и подпалить склад с порохом, взрыв которого разрушил часть городской стены, и только нерасторопность русских командиров, явно не ожидавших такой возможности, спасла Азов от захвата.

Не слишком удачно шли дела у Османской империи в 1552 году и на венгерском театре военных действий, где 28 июня турки под командованием второго везиря Ахмеда-паши начали осаду Темешвара, который взяли 26 июля. В июне будский паша Али занял Веспрем, а затем, в июле-августе, направился в Верхнюю Венгрию, где ему удалось сломить оборону крепости Дрегей. Разрушив Дрегей (9 июля) после четырехдневной осады, Али-паша взял Шаг, Дьярмат, Холлоке, Буяк, Сечень. 11 августа потерпели поражение войска Фердинанда Габсбурга (18-20 тыс. воинов) при Палаште. 4 сентября войска Али и Ахмед-паши овладели крепостью Сольнок и окрыленные успехами двинулись на Эгер, двухтысячный гарнизон которого при активном участии местных жителей с 15 сентября по 18 октября 1552 г. успешно защитил город от крупных сил турок, отбив три штурма (29 сентября, 12 и 14 октября), вынудив турок отойти.

Хорошие новости поступили в Москву и из Ногайской орды, где в 1552 г. разыгрался последний акт полыхавшей там гражданской войны. Кековат Арслан, объединившись с нурадином Юнусом, воспользовавшись уходом поддерживающих бия русских сил, выступили против Исмаила. 23 июня того "согнали с Юрта" — Исмаил бежал, не приняв боя. Спешно созванный съезд провозгласил бием Юнуса. Однако Исмаил не сложил оружие. Он сразу направился к Астрахани и потребовал у русских подкрепления, получив которое тут же перешёл в контрнаступление. Сперва он напал на личные владения Юнуса и угнал табун. 12 июля совершил набег к Яику, где ему удалось захватить и убить нового нурадина. Кроме того, однозначная поддержка со стороны русских старого бия привела к тому, что кековат Арслан вновь сменил фронт, и переметнулся на сторону Исмаила, к которому также присоединились часть более мелких мурз.