Новгородская и московская рати вступили в Литву соответственно от Опочки и от смоленского рубежа 3 февраля. Псковские и новгородские воеводы опустошили окрестности Полоцка, Витебска, Браславля, немного не доходя до самого Вильно. Затем они пошли на соединение с "московской" ратью, которая тем временем воевала Дубровну, Оршу, Друцк, Борисов и другие места. Воеводы северной и центральной ратей сошлись 14 февраля у Молодечно, после чего двинулись в совместный поход против Вильно, стоя в 40 верстах от неё, а "легкие воеводы" действовали подходя к литовской столице на 15-20 верст.

Поскольку посполитое рушение было осенью распущено, Литва оказалась беззащитной перед этим вторжением. Получив от пограничных наместников известия о приближении русских войск, Сигизмунд первого февраля 1535 года разослал по поветам листы, "абы на службу земскую ехали против Москвы"; король велел своим подданным "жадного року не ожидаючи", сразу по получении этого королевского листа ехать к месту сбора — Молодечно, под начало гетмана Юрия Радзивилла. Но напрасно гетман с панами-радой ожидали ополчение в Молодечно — шляхта на службу не ехала, не помогали и угрозы короля, а тем временем литовские владения терпели всё больший урон от русских, которые вышли из литовских владений в последних числах февраля.

Третья рать, во главе с кн. Фёдором Овчиной Телепнёвым-Оболенским вступив 5 февраля в литовские пределы, "повоевала" города от Речицы, Свислочи, Чернобыля почти до самого Новогрудка. Речицкий державец кн. Александр Михайлович Вишневецкий жаловался позднее королю, что русские "многие шкоды там поделали: люди побрали и в полон повели и вси статки и маетности их розобрали и к великому впаду привели... за которою ж сказою и въпадом тот замок (Речица. — Авт.) и волость наша на долгий час поправитися не можеть". 23 февраля стародубская рать вернулась к Чернигову.

Зимний поход русских войск произвел сильнейшее впечатление в Литве и Польше. Польские государственные деятели спешили выразить соболезнование литовским вельможам. Следы февральского опустошения давали себя знать ещё много месяцев спустя. В апреле-мае 1535 года король выдал несколько подтвердительных грамот полоцким землевладельцам, пострадавшим во время русского вторжения. 9 мая по просьбе речицкого державца, жаловавшегося на недавнее разорение его волости неприятелем, король освободил Речицкую волость от дани сроком на три года. Нападение черкасского старости Евстафия Дашкевича в марте 1535 года на русские "украины" выглядело булавочным уколом по сравнению с зимним походом русских войск.

Февральские события побудили литовское правительство ускорить подготовку к новой кампании против России, начатую ещё в конце 1534 года. Для изыскания необходимых средств король 20 ноября 1534 года разослал по Великому княжеству распоряжения о повышении размера серебщины. Но главный расчёт делался на военную помощь союзного государства — Польши. 10 ноября 1534 года открылся коронный сейм в Петркове; на него прибыли литовские послы с просьбой о помощи в кампании будущего года. Поляки решили послать на подмогу Литве 1000 конных и 500 пехотинцев (во главе с Андреем Гуркой); кроме того, на литовские средства вербовали наёмников в Польше — эти войска должен был возглавить коронный гетман Ян Тарновский. Общее количество польских войск, отправленных в Литву, составило 7 тыс. человек.

Направление будущего похода было определено заранее — на Гомель. Кроме того, литовской дипломатии удалось достичь серьёзного успеха оторвав Крымское ханство от союза с Россией, что вынудило русское правительство усилить гарнизоны южных крепостей за счёт войск переброшенных с западного направления.

Между тем военные приготовления Литвы не остались незамеченными: в Москве была получена информация о том, что король собирает большое войско для похода "на великого князя украины, на Смоленские места", и русское правительство решило нанести упреждающий удар. 20 июня 1535 года начался новый поход на Литву русских войск, которые выдвинулись двумя корпусами: один пошёл в Литву от Смоленского рубежа, а второй от Опочки. Смоленский корпус направился к Мстиславлю и осадил его. Но после семидневного безрезультативного стояния под этим городом, русские отошли от его стен, но ещё несколько недель оставались в пределах Литвы, разоряя окрестности Кричева, Радомля, Могилева, Шклова, Орши, Дубровны и других литовских городов. И только в конце августа отступили назад. Но, не смотря на фактически беспрепятственное опустошение неприятельской территории (стоявший в Полоцке литовский отряд не решился выступить против вторгнувшегося русского войска, а попытка Сигизмунда I собрать в Минске шляхетское ополчение провалилась, несмотря на то, что оно было даже меньшим по численности, чем в феврале), в целом этот поход оказался неудачен. Прежде всего, русские воеводы ошиблись с определением направления главного удара противника: литвинов ожидали на западном рубеже под Смоленском, из-за чего сконцентрировали войска на этом направлении. Безуспешным оказалась и осада Мстиславля.

Менее продолжительным, но более результативным оказался поход новгородской рати. Новгородские наместники кн. Борис Иванович Горбатый-Шуйский и Михаил Семёнович Воронцов, с дворецким Иваном Никитичем Бутурлиным вместе с псковскими воеводами кн. Михаилом Ивановичем Кубенским и Дмитрием Семёновичем Воронцовым заняли оборону по реке Чернице (в 15 верстах от Опочки), а в Литовскую землю послали Ивана Бутурлина с ратью и "нарядом" (артиллерией) ставить на озере Себеж "город". Со своей задачей Бутурлин справился. За три недели на территории Великого княжества Литовского была построена крепость, названная в честь юного великого князя Ивангородом (впоследствии переименована в Себеж). После чего русское войско ушло к р. Чернице на соединение с основными силами. Попытки литвинов выбить русских или, хотя бы, построить против Себежа литовскую крепость не увенчались успехов вследствие раздрая внутри литовских вельмож. Но, не имея возможности противодействовать строительству Себежа или осаде Мстиславля, литовское командование сумело, однако, нанести чувствительный удар в другом месте — на Северщине.

Как уже говорилось, в Москве готовились к отражению литовского нападения на смоленском направлении, северский же рубеж был защищён недостаточно. Именно сюда, выйдя из Речицы, направилась в начале июля 20-тысячная литовско-польская армия под общим командованием Юрия Радзивилла.

Первым подвергся нападению Гомель, который пал на третий день осады 16 июля 1535 года. Город подвергся сокрушительному орудийному обстрелу, не выдержав которого местные жители потребовали от гомельского наместника князя Дмитрия Дмитриевича Щепина-Оболенского сдать крепость противнику.

Получив известие о падении Гомеля, русское правительство в конце июля отдало приказ о сосредоточении полков на Северщине в Брянске. Тем временем, воодушевленное первым успехом, литовско-польское войско от завоеванного Гомеля направилось к Стародубу, к которому подошла 30 июля. Но гарнизон города под командованием кн. Фёдора Васильевича Овчины Оболенского упорно сопротивлялся, отбивая атаки противника. Осада Стародуба литвинами и поляками затянулась почти на месяц. В Москве было принято решение помочь осажденному городу. На помощь ему двинуты были войска с южной "украины", но 18 августа 1535 года начался большой набег на Рязанскую землю крымского войска под началом Чамаш-мурзы, разорившего русские селения "на Смедве и на Безпуте". Русскому командованию пришлось срочно возвращать назад полки, которых перед этим сняли с "берега" и направили против литвинов и поляков.

Сразу же за Оку были высланы "лёгкие воеводы", чьи полки вынудили татар отойти в степь. Однако крымцы не ушли в свои улусы, а стали "на Поле", вынудив русские войска "стояти у Оки-реки на берегу". Присутствие у русской границы большого крымского войска не только помешало оказать действенную помощь осажденному Стародубу, но и сорвало готовившийся поход к Вильно. Все свободные русские полки вынуждены были беречь южные рубежи страны, что негативно сказалось на судьбе Стародуба. И хотя в том же августе 1535 года молдавский господарь Пётр Рареш во исполнение русско-молдавского союза совершил опустошительный набег на Покутье, однако эффект этой акции не шёл ни в какое сравнение с последствиями, которые имело нападение крымцев для хода русско-литовской войны.

Тем временем осада литовско-польским войском Стародуба, гарнизон которого мог рассчитывать только на свои силы, продолжалась. Чтобы разрушить городские укрепления, литвины начали подкоп под стену, в который, по завершении работ заложили бочки с порохом. Произведенный 29 августа взрыв разрушил часть стены, что послужило сигналом для штурма. К пролому устремились поляки с осадными машинами ("воронами", которые нужны были для преодоления крепостного рва и вала), завязался ожесточенный бой. Защитники крепости упорно сопротивлялись, наместник кн. Фёдор Овчина-Оболенский дважды выбивал литвинов и поляков из города, затем попытался прорваться через вражеский лагерь, но у литовского обоза противник окружил и уничтожил его отряд. Сам князь Оболенский был взят в плен. Подожженный литвинами Стародуб горел; кое-где защитники ещё продолжали сопротивляться, но город был обречён. Стародуб был уничтожен до основания, а значительную часть пленных защитников и горожан литвины и поляки просто убили.

От разорённого Стародуба литовско-польская армия двинулась к Почепу, но жители не дожидаясь её приближения, сожгли свой город и ушли к Брянску, где разворачивалась армия, срочно направленная сюда "по стародубским вестям" из Москвы; так же поступили белевские князья со своим городом. Литвины заняли пепелища Почепа и Радогоща, но удержать их они не смогли. Тщетно требовал король от панов-рады позаботиться о восстановлении укреплений Стародуба, Почепа и Радогоща, пока армия находилась в Северской земле. Так ничего и не было сделано, а потом поляки, заявив об окончании срока найма (для его продления денег у литвинов не было), отправились домой. Вслед за ними отступило и литовское войско, которое вскоре было распущено; лишь в пограничных крепостях Великого княжества (Полоцке, Орше, Рогачёве и др.) были оставлены на зиму гарнизоны — всего около 3 тыс. человек. Единственным приобретением Литвы в этой кампании, который она сумела сохранить, был Гомель.

Продолжавшаяся уже второй год война тяжело сказалась на состоянии многих земель Великого княжества Литовского. Ещё в декабре 1534 года по челобитью полоцких мещан, жаловавшихся на оскудение, вызванное войной, в частности, на вынужденное свёртывание торговли, — король освободил их на год от уплаты 200 коп грошей (ежегодного взноса за магдебурское право), а в мае 1536 года эта льгота была продлена ещё на два года. В мае 1535 года была освобождена от уплаты дани сроком на три года Речицкая волость, разорённая во время зимнего похода русских войск. В феврале 1536 года на тот же срок получили освобождение от всех податей мстиславские мещане. К этому добавлялось крайнее истощение государственной казны.

С другой стороны, от войны сильно пострадали западные окраины Русского государства, особенно Северщина. Жители Радогоща были освобождены от податей на 20 лет, а стародубцы — на 15 лет. К этому добавлялась постоянная крымская угроза. И хотя нападения крымцев на белевские и рязанские места в 1536 году, тульские и одоевские места в 1537 году закончились неудачей, но они вынудили русское правительство постоянно держать на юге крупный контингент войск для отражения татарских атак, а также начать восстановление на опасном месте старинного рязанского города Пронска, решение о строительстве новой крепости которого было принято 10 сентября 1535 года.

В этих условиях враждующие стороны начали осторожно искать пути к примирению. В сентябре 1535 года литвины попытались возобновить дипломатические сношения с Москвой, рассчитывая на ослабление Русского государства после падения Стародуба и набега крымцев и надеясь на скорое заключение мира. Однако это были явно преждевременные надежды: в Москве не чувствовали себя проигравшими и активно готовили новый поход в Литву. На середину февраля 1536 года был назначен сбор войск под Серпуховым (в реальной истории он был отменён из-за возникшей в это время военной угрозы со стороны Казанского ханства, из-за чего армию перебросили под Нижний Новгород), которые в конце февраля — начале марта вторглись на территорию Литвы. Вопреки ожиданиям литвинов русские не стали отбивать Гомель, а устроили крупномасштабный рейд вглубь литовской территории, подобный зимнему походу 1535 года. 10-тысячная русская армия под командованием самого кн. Ивана Фёдоровича Овчины Телепнёва-Оболенского внезапным ударом, "изгоном", захватила и спалила Лоев, разорила окрестности Брагина, Мозыря, после чего направилась вверх по течения р. Птичь в сторону Минска, не доходя до которого верст десять повернула на восток, вернувшись в Россию пройдя мимо Могилева и Мстиславля. Ответный удар литвинов, отряд которых численностью примерно в 1200 человек, во главе с Андреем Немировичем и Яном Глебовичем 27 февраля 1536 года попытаться отбить у русских Себеж, закончился неудачей. Обстрел города литовской артиллерией не дал результатов, а затем русские сделали вылазку и погнали литвинов на лёд озера, где те стали тонуть, а русские ратники "начаша их топтати и сещи". После чего Немирович и Глебович поспешили отойти. Затем Литву потряс новый удар — в марте "люди, вторгнувши под Полоцк на рубежи, села выпалили и немало людей в полон побрали". 25 марта 1536 г. русская группировка под руководством татарского царевича Шах-Али и Василия Андреевича Шереметьева совершила набеги на окрестности Орши, Дубровны и Мстиславля, опустошив их и забрав большое количество пленных. В Дубровне был сожжён посад. Одновременно путивльский наместник, выступив из Стародуба, воевал "могилевские и чичерские и пропойские места". 20 мая 1536 г. 8-тысячная русская армия во главе с кн. Михаилом Михайловичем Курбским подошла к Витебску. Трёхдневное стояние возле города закончилось опустошением окрестностей, после чего русские вернулись в Великие Луки, сжёгши по дороге посады Сурожа.

Одновременно с этим, зима-весна 1536 года была потрачена русскими для укрепления западной границы. Уже в октябре 1535 года были построены новые земляные укрепления в Почепе, в апреле 1536 года "начали город Стародуб делать земляной на старом же месте, и доделан того же лета" в июле. В январе 1536 года был построен город Заволочье в Ржевском уезде на литовском рубеже. 10 апреля началось восстановление Стародуба. 19 апреля было велено поставить город в Торопецком уезде на Велижском городище; Велиж был "докончен" в июле.

Столь активная деятельность на восточных рубежах Великого княжества требовала от литовского правительства принятия ответных мер. Эти меры стали предметом обсуждения на заседавшем в апреле в Вильно вальном сейме. Официальных результатом заседаний сейма по вопросам обороны стали "военные листы" подписанные Сигизмундом 24 апреля 1536 года: все подданные призывались на службу и должны были собраться на Друцких полях к 29 июня; за промедление король грозил лишением жизни и имения. Однако наблюдатели в Вильно, зная о господствующих на сейме настроениях, отмечали в апреле-мае, что литовские сословия склоняются к миру с Россией. Между тем обстановка на границе вскоре заставило литовское правительство вновь вернуться к обсуждению неотложных оборонительных мер.