Всё это не могло не тревожить турецкое правительство, внимание которого всё более и более привлекали события на северных рубежах их державы. Пока они были заняты войной на Кипре, то не могли оказать полноценную помощь Крымскому ханству и своим наместникам в Северном Причерноморье, но после падения Фамагусты ситуация изменилась.

Начало войны встретило Светлейшую Республику Венецию в состоянии почти полной неподготовленности к этому конфликту. Не смотря на приходящие сообщения и предупреждения, правительство республики старалось сэкономить на военных расходах, что негативно сказалось на её обороноспособности. Ещё хуже обстояло дело с союзниками. После нападения турок венецианцев согласились поддержать только мальтийцы и Папская область, приславшие им на подмогу несколько своих кораблей. Но этих сил было явно недостаточно, чтобы бросить вызов туркам, и флот союзников был вынужден простаивать на Крите, опасаясь, что в случае попытки прийти на помощь кипрскому гарнизону, дислоцированные на Родосе турецкие военно-морские силы отрежут их от баз и смогут навязать заведомо пригрышный для христиан бой. Отдельные корабли прорывались к осаждённой Фамагусте, подвозя припасы и подкрепления. Но оказать решающее влияние эти редкие успехи не могли. Единственной страной, которая могла оказать действенную помощь венецианцам, была Испания. Но в Мадриде не только не спешили помогать, но не особенно и скрывали своё злорадство от несчастья постигшего Республику Святого Марка, которая предыдущие тридцать лет всячески избегала участия в антитурецкой борьбе, а теперь пожинала плоды своей политики. Кроме того, в союзной туркам Франции в августе 1570 г. закончилась очередная Религиозная война. Более того, один из лидеров гугенотов, адмирал Гаспар де Колиньи, вошёл в доверие молодому королю Карлу IX и стал убеждать последнего в необходимости воспользоваться затруднениями Испании (которую он считал основным врагом Франции) и объявить ей войну. По мнению Колиньи, "следует предпринять внешнюю войну, дабы поддержать мир внутри страны, и, как и всем хорошим политикам, нужно выиграть время, чтобы поставить во главе выносливого народа внешнего врага... чтобы им не стал сам народ". Колиньи считал, что война с Испанией даст возможность занять привыкшее воевать французское дворянство, с трудом привыкавшее к мирной жизни. "Самые мудрые политики, — писал он, — всегда знают, что воинственному народу надо иметь внешнего врага, чтобы он не повернул оружие против самого себя. В характере француза — с трудом расставаться с оружием, которое он хоть раз взял в руки, и повернуть его против своих сограждан, когда он не может им воспользоваться против внешнего врага".

От слов Колиньи и его единомышленники перешли к делу. Была подготовлена 28-тысячная армия во главе с Людвигом Нассау и Жанлисом. В самих Нидерландах организованные отряды должны были открыть наступающим французским войскам ворота Лилля, Валансьена, Монса и других городов. Одновременно организовывались военные экспедиции в Новый Свет, превратившиеся в обыкновенные пиратские рейды.

В самой Венеции поднимала голову "партия мира", согласная восстановить мир с Османской империей даже ценой территориальных уступок.

Так что, хотя римскому папе и удалось добиться от испанского короля обещания присоединиться к борьбе с турками, но зимой 1570 г. будущее формируемой Священной лиги рисовалось в мрачных тонах. Заключённая на словах, она не была ещё никем подписана, и казалось, что едва появившись на свет, она распалась сама собой. Возможно, так бы оно и произошло, если бы в дело не вмешался сам понтифик Пий V.

Выходец из знатной, но обедневшей семьи Гислиери будущий папа в детстве вынужден был пасти коз. Затем стал священником и на этом поприще очень скоро проявил себя как один из самых пламенных служителей Церкви. В отличие от многих других выходцев из аристократических семейств, которые избрав церковную карьеру смотрели на неё как на средство возвышения себя и своих семей, он отличался искренней религиозностью, пылкостью, суровостью и неприклонностью.

Став во главе Церкви этот старик (он родился в 1507 г.) с лысиной и длинной седой бородой, исхудалый аскет, излучавший вместе с тем необыкновенную жизненную силу, развернул безграничную активность, направленную на создание лиги христианских государей направленной против мусульман. Одним из его первых шагов было обращение к Филиппу II с просьбой отказаться от споров за первенство в Риме с Францией, поскольку подобные распри лишь подталкивают Его Христианнейшее Величество (титул французских королей) к союзу с турками. Другим его шагом стало дарование Венеции десятины из доходов местного духовенства, чтобы облегчить ей ведение войны. После этого Пий V форсировал создание папского флота, который должен был поддержать Венецию в её борьбе с турками.

Ещё одним из начинаний папы был его вклад в перевооружение испанского флота. Раньше за пожалование церковных пожертвований Испании (приносивших королевской казне до 500 тыс. дукатов ежегодно) приходилось устраивать самые настоящие торги, делать подношения родственникам и фаворитам папы, что стоило огромных затрат времени и дополнительных средств. На сей раз, поскольку пятилетний срок, на который Пием IV была выделена помощь, окончился к моменту избрания нового папы, последний продлил его без малейших пререканий. Таким образом, он поставил испанского короля Филиппа II в ситуацию необходимости "отработать" полученные средства своим активным участием в антитурецком союзе. И Филипп II, спустя восемь дней после прибытия папского посла, объявил о своём принципиальном согласии на участие в формируемой Священной лиге с целью борьбы против экспансии Османской империи.

Именно благодаря неутомимой энергии понтифика, 25 мая 1571 г. Священная лига, не смотря на все сомнения скептиков, была всё же официально провозглашена. Но это оказалось лишь половиной дела. Филипп II не спешил посылать свой флот на помощь венецианцам. Когда летом 1571 г. все препятствия казалось были преодолены, распространились слухи, что испанцы готовятся выступить против Генуи, Тосканы и самой Венеции. И хотя они оказались ложными, но их популярность говорила о том, насколько все считали заключение договора о Священной лиге ненадёжным делом. Стали всерьёз поговаривать о войне с Францией. Герцог Савойский жаловался испанскому королю, что по ту сторону Альп замышляют что-то недоброе против Пьемонта. В Испании стало известно, что французские галеры получили приказ вернуться из Бордо в Марсель, что происходит переброска войск в сторону Альп и, наконец, что кое-кто из "наиболее высокопоставленных протестантов взялись склонить короля к некоторым шагам в Нидерландах", где, к тому же, приток французских гугенотов принял настораживающие размеры.

Слухи о войне с Францией стали такими упорными, что испанские купцы в Нанте и Руане просили посла Филиппа II своевременно предупредить их, чтобы они успели спастись и спасти своё имущество. А на фландрской границе царила такая паника, "что жители равнины, как с французской стороны, так и с нашей, — писал герцог Альба, — стекаются (со своим добром) под защиту городских стен". Впрочем, война уже идёт в Атлантике, где согласованно действуют корсары из Ла-Рошели и морские гёзы. В августе 1571 г. у испанцев были все основания опасаться за судьбу Индийской флотилии.

В этой ситуации в Стамбуле посчитали, что их западные границы находятся в сравнительной безопасности, и можно заняться своими северными рубежами. А сожжение Трабзона заставило их поторопиться. Уже летом 1571 г. к Бендерам вышли войска бейлербея Румелии и одновременно к устью Днепра подошёл турецкий флот. Одновременно с этим к Девлет Гераю прибыл чауш с приказом султана идти в поход на Литву. В августе 1571 г. 30-тысячная крымская орда, усиленная 3 тысячами турок, присланных румелийским бейлербеем, во главе с калгой Мехмед Гераем вторглась на Волынь и в Галицию. В Польше был спешно начат сбор сил. Формальным командующим был объявлен "молодой" король Дмитрий (по причине старости и болезни "старого" короля Сигизмунда II Августа), который выехав во Львов срочно собирал городские гарнизоны и частные армии. Но этих сил катастрофически не хватало, и Дмитрий объявил призыв городского ополчения и даже крестьян. Благодаря этому ему удалось в кратчайшие сроки сформировать 15-тысячную армию. Но этих войск было явно недостаточно, чтобы разбить крымско-турецкую армию в решающей битве. Вместе с тем, он учитывал, что главной целью татар является не захват территории, а её грабёж. Также было понятно, что если бы польские силы попытались закрыть путь вглубь страны для армии Мехмед Герая, став в одном из укреплённых лагерей, то часть сил противника могла бы его легко заблокировать в лагере, тогда как татарские чамбулы получили бы возможность безнаказанного разорения края. Поэтому Дмитрий принял решение разделить армию на пять соединений количеством от нескольких сотен до пары тысяч солдат. Каждая такая группа защищала определённый район или перекрывала важный путь, защищаясь в укреплённой крепости или лагере. При этом каждая группа имела достаточное количество сил, способных к нападению на отдельные отряды. Сочетание наступательной силы польской конницы с оборонной способностью крепостей должно было принести хороший результат. По плану предполагалось рассредоточить силы противника и, навязав им маневровую борьбу, уничтожить.

С другой частью войска Дмитрий стал под Каменцом-Подольским, куда прибыл 20 сентября. Здесь он рассчитывал заблокировать удобный путь на Львов. Но Мехмед Герай не поддался на эту уловку, прекратив осаду Константинова (совр. Староконстантинов), отправившись 25 сентября на запад, через Збараж и Вишневец и пришёл 3 октября к селу Поморяны. Дмитрий, узнав о появлении татар в Галиции, 1 октября отправился в Подгайцы и 4 октября стал там на расстоянии 45 верст от главных сил противника.

Кроме того, командующий польско-литовские силами сумел организовать эффективное сопротивление продвижению орды. "Загоны" рассыпавшиеся для захвата "ясыря", подвергались нападениям польско-литовской конницы и несли потери. Особенно чувствительное поражение татары потерпели под Поморянами, Бучачем и Нараевом. Только Зборов сдался без борьбы, став жертвой грабежа. Когда выяснилось, что врассыпную действовать не удалось, турецко-татарские силы вновь сосредоточились вместе и двинулись на Львов, на пути в который, под Подгайцами, татары и турки встретили польскую армию (3 тыс. солдат, 6 тыс. вооружённых крестьян и 18 пушек). Выбранное Дмитрием для боя место было очень удобно оборонять. Севернее Подгайцев лежит возвышенность, ограниченная с одной стороны лесом, а с другой — рекой Коропца, образующей здесь полосу прудов. Возвышенность разделена оврагами и ручьями на восточную и западную часть. С юга и запада Подгайцы прикрывали густые леса, а с востока болота и глубокие балки. Дмитрий заранее провёл инженерную подготовку поля боя, возведя два равелина с пушками на севере подгайцкого замка. Большинство польских войск остались в резерве. Отряды Мехмед Герая (около 20 тыс. войска) подошли к Подгайцам 4 октября, но битва началась на два дня позже.

Особенности поля боя заставили крымско-турецкую армию разделиться на две части, которые слабо взаимодействовали тактически из-за того, что поле боя было разделено глубоким оврагом на две части. При этом как западная, так и восточная части поля шириной были не более 1 версты, как следствие татары не смогли использовать своё численное преимущество.

Замысел Мехмед Герая состоял в том, чтобы ударом татарской конницы по левому флангу поляков втянуть в бой все их силы отвлекая от попытки турок захватить Подгайцы, форсировать реку, выйти в тыл полякам и отрезать их от подгайцкого замка.

Дмитрий разместил всю свою пехоту и артиллерию в двух равелинах в форме полукруга под командой Якуба Претвича, оставив в резерве всю свою конницу.

Первым начал наступление калга-султан с татарами, но поскольку татарская конница за неимением пространства не смогла реализовать численное преимущество, и поляки остановили её огнём пехоты и артиллерии из полевых укреплений, а также контратаками конницы со второй линии. Одновременно с этим польская артиллерия начала вести огонь через головы своей конницы по второй линии татар, не давая им прийти на помощь первой линии.

В это время началась атака турок на правый фланг польской армии. Против них Дмитрий бросил остальную конницу. Эта атака должна была дать время польской пехоте и крестьянам закончить линию окопов: довести её до Коропца и перекрыть путь в тыл польского расположения.

Атака турок была поддержана огнём их пушек и сопровождалась попыткой форсировать реку выше Старого Города с целью обойти поляков с тыла. Она также закончилась неудачей: турки были остановлены польской конницей, переброшенной с левого крыла после отражения атаки татар.

Татары на польском левом фланге отступили и это позволило полякам вместе с крестьянами и лагерной челядью перейти в контратаку и отбросить турок. Последние, атакованные с трёх сторон, запаниковали и бежали с поля боя, а татарские резервы через узкий фронт в одну версту не смогли прийти им на помощь. В результате, из-за больших потерь турки и татары отказались от попытки достичь быстрого решения боя и, используя численное превосходство, приступили к осаде польских войск.

Во время этой осады польские гарнизоны, распределённые по краю, перекрыли линии снабжения татарско-турецкого войска. Кроме того, в конце сентября литовский князь и казачий атаман Богдан Ружинский, пользуясь отсутствием на полуострове крупных военных сил, организовал массированное вторжение непосредственно на Крымский полуостров. Действуя двумя отрядами — один морской, числом в 2 тысячи человек, на чайках, во главе с Самойло Кошкой вышел из Днепра, а другой, численностью до 3 тысяч бойцов, под командой самого Ружинского прорвался через Перекоп. Целью обоих отрядов была Кафа — крупнейший город Крыма, центр его торговли. По дороге к ней, Кошка высадил десант под Гезлёвом, ограбили припортовые склады и лавки, и запалив сам город, двинулся дальше вокруг полуострова. К Кафе оба отряда подошли почти одновременно. Ружинский атаковал город с суши, а Кошка со стороны моря. Не ожидавший нападения город пал в тот же день. Взяв в нём "многие корысти", казаки повернули назад. На обратном пути отряд Ружинского столкнулся со спешно собранными силами крымцев, которые, однако, в силу своей малочисленности не решились атаковать казачий табор, ограничившись обстрелами и мелкими наскоками.

Это известие серьёзно ударило по боевому духу татар, и отобрало у них желание воевать дальше. Многие из них, не дожидаясь ханского приказа, пустились в бегство из лагеря домой. В этой ситуации Мехмед Герай счёл за лучшее вступить в переговоры с поляками и в обмен на возвращение захваченого полона получил свободный пропуск назад в Крым.

И хотя эту победу нельзя было назвать полной, в Кракове, Вильно и Москве царило ликование. Двойная неудача татар и практически непрерывное наступление днепровского и донского казачества на Крым, буджакскую орду и турецкие крепости в Причерноморье на протяжении 1570-1571 гг. привели к тому, что в результате турецким опорным пунктам был нанесён серьёзный ущерб и одновременно сильно ослаблено Крымское ханство, чья внешнеполитическая активность оказалась в эти годы фактически скованной. Тем самым ставилась под угрозу вся система турецкого господства в данном районе и создавались благоприятные условия для наступательных действий русской и литовской армий. Но воцарившаяся было эйфория, быстро сменилась мрачной сосредоточенностью, когда прибывший 27 октября в Краков турецкий посол привёз послание султана, в котором тот обвинял Польшу в нарушении мирного договора и объявлял ей войну.